一种卢巴贝隆中间体的合成精制方法技术

本发明专利技术公开了一种卢巴贝隆中间体的合成精制方法，对羟基苯甲醇和2

【技术实现步骤摘要】
一种卢巴贝隆中间体的合成精制方法


[0001]本专利技术涉及化学品制备
，具体涉及一种卢巴贝隆中间体的合成精 制方法。

技术介绍

[0002]卢巴贝隆，化学名为2
‑
(3
‑
(2
‑
((2
‑
羟基
‑3‑
(2
‑
(噻吩
‑2‑
基)苯氧基)丙 基)氨基)
‑2‑
甲基丙基)苄基)烟腈，是一种β3肾上腺素受体激动剂，具有增 加细胞内的脂解和能量消耗的作用，还能用于降低甘油三酯水平和胆固醇水平、 或者提高高密度脂蛋白水平或者降低肠动力，因此可用于治疗II型糖尿病或肥 胖症，另外，该化合物能用于减轻神经炎症，或可作为一种抗抑郁剂。
[0003]现有技术中合成中间体4
‑
(2
‑
甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚需要使用到二乙二醇 二甲醚和叔丁醇钾，其成本较高，安全性较差，需要选用更利用工业化生产的 原料。
[0004]现有技术对于4
‑
(2
‑
甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚的提纯是通过柱层析的方法， 并不适用于工业化生产。
[0005]合成中间体4
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)苯酚，其主要工艺是硝基还原为氨基， 现有技术没有涉及高压加氢工艺，需要开发一种高效安全的加氢工艺。

技术实现思路

[0006]专利技术目的：针对现有技术中的不足之处，本专利技术一种卢巴贝隆中间体的合 成精制方法。本专利使用甲苯和氢氧化钾体系，可以更好的实现上述要求，同 时，本专利提供了一种方便简单易工业化生产的精制方案。
[0007]技术方案：本专利技术所提供的卢巴贝隆中间体的合成精制方法，包括如下步 骤：
[0008]步骤(1)：对羟基苯甲醇和2
‑
硝基丙烷在氢氧化钾、四丁基溴化铵和甲苯中 通过缩合反应得到4
‑
(2
‑
甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚粗品；
[0009]步骤(2)：4
‑
(2
‑
甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚粗品，通过乙酸乙酯和石油醚重结 晶得到中间体1；
[0010]步骤(3)：4
‑
(2
‑
甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚在钯碳催化加氢得中间体2加氢反 应液；
[0011]步骤(4)：4
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)苯酚加氢反应液加入乙酸精制得到4
‑
(2
‑ꢀ
氨基
‑2‑
甲基丙基)苯酚。
[0012]具体的，所述步骤(1)中，4
‑
(2
‑
甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚的缩合反应先在 100～110℃回流分水反应。
[0013]具体的，所述步骤(1)中，缩合反应的4
‑
羟基苯甲醇、2
‑
硝基丙烷、甲苯和 四丁基溴化铵的重量比例为1：2～6：4～12：0.01～0.05。优选重量比例为1：4： 8：0.02。
[0014]具体的，所述步骤(1)中，缩合反应的4
‑
羟基苯甲醇和氢氧化钾的摩尔比为 2：0.8～1.2。优选摩尔比为2：1。
[0015]具体的，所述步骤(1)中，4
‑
(2
‑
甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚精制，4
‑
羟基苯甲醇、 乙酸
乙酯和石油醚重量比为1：1～2：10～20。优选重量比为1：1：10。
[0016]具体的，所述步骤(2)中，加氢反应4
‑
(2
‑
甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚、甲醇、 钯碳的重量比为1：5～15：0.05～0.2。优选重量比为1：10：0.1。
[0017]具体的，所述步骤(2)中，4
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)苯酚精制，中间体2和 乙酸的摩尔比为1：1。
[0018]有益效果：本专利技术所提供的卢巴贝隆中间体4
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)苯酚 的合成方法，可以降低该产品的生产成本，同时提供了中间体的精制方法代替 了原工艺的柱层析的精制方法，简化了操作方式，更适合商业化生产。
附图说明
[0019]图1为4
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)苯酚核磁共振碳谱图
[0020]图2为4
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)苯酚核磁共振氢谱图
[0021]图3为4
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)苯酚质谱图
[0022]图4为4
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)苯酚液相谱图
具体实施方式
[0023]下面是实施例对本专利技术方案进行详细说明，但是本专利技术的保护范围不局限 于所述实施例。
[0024]实施例1：
[0025]对羟基苯甲醇与2
‑
硝基丙烷缩合
[0026]将对羟基苯甲醇10g，2
‑
硝基丙烷40g，甲苯80g，叔丁醇钾4.5g，四丁基 溴化铵0.2g加入反应瓶中，装置回流分水器，将混合物加热至100℃，开始回 流分手，5h后停止加热，冷却至室温，加水60g；用盐酸调节pH至6～7；分液， 有机相用60g水洗，再用有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得4
‑
(2
‑
甲基
‑2‑ꢀ
硝基丙基)苯酚粗品。
[0027]4‑
(2
‑
甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚粗品、乙酸乙酯10g、石油醚100g加入反应 瓶中，升温至55～60℃搅拌20分钟，降温抽滤，60℃鼓风干燥得中间体13g， 收率82.7％
[0028]4‑
(2
‑
甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚还原
[0029]将4
‑
(2
‑
甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚10g、100g甲醇和1g钯碳加入加氢反应釜 中，置换气体后，升温至60℃，压力0.04～0.05MPa，反应至氢气压力不在降低； 降温，氮气置换，抽滤；
[0030]母液中加入乙酸3.1g，搅拌20分钟后，旋蒸脱溶至干，得白色固体；白色 固体溶于50g本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卢巴贝隆中间体的合成精制方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤(1)：对羟基苯甲醇和2
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硝基丙烷在氢氧化钾、四丁基溴化铵和甲苯中通过缩合反应得到4
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(2
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甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚粗品；步骤(2)：4
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(2
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甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚粗品，通过乙酸乙酯和石油醚重结晶得到中间体1；步骤(3)：4
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(2
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甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚在钯碳催化加氢得中间体2加氢反应液；步骤(4)：4
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)苯酚加氢反应液加入乙酸精制得到4
‑
(2
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氨基
‑2‑
甲基丙基)苯酚。2.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体的合成精制方法，其特征在于，所述步骤(1)中，4
‑
(2
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甲基
‑2‑
硝基丙基)苯酚的缩合反应先在100～110℃回流分水反应。3.根据权利要求1所述的卢巴贝隆中间体的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张来平，颜徐阳，魏莉，汤蓉，吴兵，
申请(专利权)人：江苏天和制药有限公司，
类型：发明
国别省市：