赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂制造技术

本申请涉及赖氨酸特异性脱甲基酶‑1的抑制剂。本申请总体上涉及用于治疗癌症和肿瘤疾病的组合物和方法。本文提供了被取代的杂环衍生物化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物对于抑制赖氨酸特异性脱甲基酶‑1是有用的。此外，主题化合物和组合物对于癌症，例如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症的治疗是有用的。

【技术实现步骤摘要】
赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂本申请是申请日为2015年9月3日，申请号为201580059765.5，专利技术名称为“赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂”的申请的分案申请。交叉引用本申请要求于2014年9月5日提交的美国临时申请第62/046,842号的权益，其全部内容据此通过引用并入。
本申请总体上涉及，但不限于，赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂。背景在本领域中，存在对于有效治疗癌症和肿瘤疾病的需求。专利技术简述本文提供了被取代的杂环衍生物化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物对于抑制赖氨酸特异性脱甲基酶-1(lysinespecificdemethylase-1)(LSD-1)是有用的。此外，主题化合物和组合物对于癌症，例如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症的治疗是有用的。本文所描述的被取代的杂环衍生物化合物基于中心杂环环体系(centralheterocyclicringsystem)，例如吡嗪、4-氮杂吲哚、4-氮杂吲唑(4-azaindazole)、嘧啶或吡唑或类似物。所述中心杂环环体系进一步被4-氰基苯基基团和杂环基基团取代。一种实施方案提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X和Y各自独立地选自C-H、C-F、C-CH3或N；Z选自C-H或N；R选自氢、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、烷氧基、环烷基烷氧基或芳烷氧基；W是–L-G、杂环基或杂芳基；L是亚烷基；G是–N(R1)2、杂环基或杂芳基；并且R1是氢或烷基。一种实施方案提供了具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X和Y各自独立地选自C-H、C-F、C-CH3或N；W选自C-H、C-F、C-Cl、C-CH3、C-CF3、C-OCH3、C-OCH2CH3、或N；Z选自–G、-CH2-G、–CH2-CH2-G、–N(R1)-G、–N(R1)-CH2-G、–O-G、-O-CH2-G或–C(O)N(R2)(R3)；G是碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；R1是氢或烷基；R2和R3独立地选自氢、烷基、杂环基、杂环基烷基，或任选地，R2和R3连接以形成N-连接的杂环基环体系；R选自芳基、卤素、杂芳基、杂环基、碳环基、烷氧基、环烷基烷氧基或芳烷氧基。一种实施方案提供了具有式(III)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X和Y各自独立地选自C-H、C-F、C-CH3或N；Z选自–G、-CH2-G、–CH2-CH2-G、–N(R1)-G、–N(R1)-CH2-G、–O-G、-O-CH2-G或–C(O)N(R2)(R3)；G是碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；R1是氢或烷基；R2和R3独立地选自氢、烷基、杂环基、杂环基烷基，或任选地，R2和R3连接以形成N-连接的杂环基环体系；R选自烷氧基、碳环基烷氧基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、炔基或碳环基炔基。一种实施方案提供了具有式(IV)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X和Y各自独立地选自C-H、C-F、C-CH3或N；Z选自–G、-CH2-G、–CH2-CH2-G、–N(R1)-G、–N(R1)-CH2-G、–O-G、-O-CH2-G或–C(O)N(R2)(R3)；X1、X2、和X3各自独立地选自N或C-R4；条件是X1、X2或X3中的至少一个是N；G是碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；R1是氢或烷基；R2和R3独立地选自氢、烷基、杂环基、杂环基烷基，或任选地，R2和R3连接以形成N-连接的杂环基环体系；R4是氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；并且R是芳基、杂芳基、炔基或环烷基亚炔基。一种实施方案提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一种实施方案提供了包含式(II)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一种实施方案提供了包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一种实施方案提供了包含式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。一种实施方案提供了调节细胞中基因转录的方法，所述方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1酶暴露于式(I)的化合物来抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。一种实施方案提供了调节细胞中基因转录的方法，所述方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1酶暴露于式(II)的化合物来抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。一种实施方案提供了调节细胞中基因转录的方法，所述方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1酶暴露于式(III)的化合物来抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。一种实施方案提供了调节细胞中基因转录的方法，所述方法包括通过将赖氨酸特异性脱甲基酶1酶暴露于式(IV)的化合物来抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1活性。一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。一种实施方案提供了治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。本申请提供如下内容：1).一种具有式(IV)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X和Y各自独立地选自C-H、C-F、C-CH3或N；Z选自–G、-CH2-G、–CH2-CH2-G、–N(R1)-G、–N(R1)-CH2-G、–O-G、-O-CH2-G或–C(O)N(R2)(R3)；X1、X2和X3各自独立地选自N或C-R4；条件是X1、X2或X3中的至少一个是N；G是碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；R1是氢或烷基；R2和R3独立地选自氢、烷基、杂环基、杂环基烷基，或任选地，R2和R3连接以形成N-连接的杂环基环体系；R4是氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；并且R是芳基、杂芳基、炔基或环烷基亚炔基。2).如1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是芳基或杂芳基。3).如1)或2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(IV)是式(IVa)：4).如1)或2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(IV)是式(IVb)：5).如1)或2)所述的化合物或其药学上可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(IV)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
20140905 US 62/046,8421.一种具有式(IV)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，



其中，
X和Y各自独立地选自C-H、C-F、C-CH3或N；
Z选自-G、-CH2-G、-CH2-CH2-G、–N(R1)-G、–N(R1)-CH2-G、-O-G、-O-CH2-G或-C(O)N(R2)(R3)；
X1、X2和X3是以下中的任一个：
(i)X1为N；X2为N；且X3为C-R4；
(ii)X1为N；X2为C-R4；且X3为C-R4；
(iii)X1为C-R4；X2为N；且X3为N；
(iv)X1为C-R4；X2为C-R4；且X3为N；
(v)X1为C-R4；X2为N；且X3为C-R4；
(vi)X1为N；X2为N；且X3为N；
G是碳环基、芳基、杂环基或杂芳基；
R1是氢或烷基；
R2和R3独立地选自氢、烷基、杂环基、杂环基烷基，或任选地，R2和R3连接以形成N-连接的杂环基环体系；
R4是氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；并且
R是以下中的一个：
芳基、杂芳基、炔基或环烷基亚炔基，在X1、X2和X3是以下中的任一个的时候：
(ii)X1为N；X2为C-R4；且X3为C-R4；
(iii)X1为C-R4；X2为N；且X3为N；
(iv)X1为C-R4；X2为C-R4；且X3为N；
(v)X1为C-R4；X2为N；且X3为C-R4；
(vi)X1为N；X2为N；且X3为N；或
芳基或杂芳基，在(i)X1为N；X2为N；且X3为C-R4的时候。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是芳基或杂芳基。


3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(IV)是式(IVa)：





4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(IV)是式(IVb)：





5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(IV)是式(IVd)：





6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(IV)是式(IVe)：





7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(IV)是式(IVf)：





8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(IV)是式(IVg)：





9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是C-H。


10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是C-F。


11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是C-CH3。


12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是N。


13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C-H。


14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C-F。


15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是C-CH3。


16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是N。


17.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X是C-H并且Y是C-H。


18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z选自由如下组成的组：
(a)-O-CH2-G；
(b)-O-G；
(c)-N(R1)-CH2-G；
(d)-N(R1)-G；
(e)-CH2-CH2-G；
(f)-CH2-G；及
(g)-C(O)N(R2)(R3)。


19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
(a)R2和R3独立地选自氢或烷基；或
(b)R2和R3独立地选自杂环基或杂环基烷基；或
(c)R2和R3连接以形成N-连接的杂环基环体系。


20.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或烷基。


21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢或C1-C3烷氧基。


22.如根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G是杂环基。


23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G是含氮杂环基。


24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述含氮杂环基为五元杂环基或六元杂环基。

【专利技术属性】
技术研发人员：扬·K·陈，陶菲克·卡努尼，杰弗里·艾伦·斯塔福德，詹姆斯·马文·维尔，
申请(专利权)人：赛尔基因昆蒂赛尔研究公司，
类型：发明
国别省市：美国;US