用于制备布罗莫结构域抑制剂的方法技术

本发明专利技术提供了合成和纯化布罗莫结构域抑制剂化合物1的方法，所述化合物包括其结晶形式、无定形形式、溶剂化物、和水合物。本公开文本的实施方案涉及化合物1的化学合成路线，所述化学合成路线提供了导致高纯度最终产物的可规模化方法。另一个实施方案涉及通过从甲酸和水中结晶来分离化合物1的最稳定多晶型物的方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备布罗莫结构域抑制剂的方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求2018年7月23日提交的美国临时申请62/702,085的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。


[0002]本专利技术涉及用于制备药物组合物的方法，并且特别涉及合成和纯化可用于治疗癌症的布罗莫结构域抑制剂的方法。

技术介绍

[0003]布罗莫结构域(BRD)蛋白是一类重要的组蛋白阅读器蛋白，其识别组蛋白尾上的乙酰化赖氨酸残基(KAc)并且指导转录复合物打开基因。在八个BRD家族中，已发现BRD和BET(布罗莫结构域和末端外)蛋白对于药物发现而言是易管控的。对BET蛋白的化学抑制会产生广谱的希望的生物效应，诸如抗癌、抗炎、和男性避孕特性。
[0004]美国专利号9,034,900公开了一系列对BET蛋白具有纳摩尔亲和力的布罗莫结构域抑制剂。针对BET布罗莫结构域蛋白的这些强效的、选择性的且可渗透的抑制剂的发现已经刺激了多样的治疗领域中、特别是肿瘤学中的研究活动。已经启动了对于BET布罗莫结构域蛋白的小分子抑制剂的若干癌症临床试验。特别地，美国专利号9,034,900中公开的布罗莫结构域抑制剂4
‑
[2(环丙基甲氧基)
‑5‑
甲基磺酰基苯基]‑2‑
甲基异喹啉
‑1‑
酮在用于治疗晚期实体瘤和复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的临床试验(NCT03220347)中。
[0005]4‑
[2
‑
(环丙基甲氧基)
‑5‑
甲基磺酰基苯基]‑2‑
甲基异喹啉
‑1‑
酮(在本文中称为化合物1)具有以下结构：
[0006]美国专利号9,034,900中公开的布罗莫结构域抑制剂的合成路线和纯化方法需要对中间体和最终化合物进行多次硅胶柱色谱法或制备型HPLC纯化，并且因此具有总体适度的产率和不纯的最终产物。为了实现布罗莫结构域抑制剂对癌症治疗的医学益处，业界需要可规模化且稳健的用于制备布罗莫结构域抑制剂的纯化方法。本公开文本满足了这种需求。

技术实现思路

[0007]本文描述了一种改进的用于工业规模生产布罗莫结构域抑制剂的方法。本专利技术的
另一个目的是提供一种合适的用于制备最终产物的纯化方法。
[0008]本专利技术实施方案提供了合成和纯化布罗莫结构域抑制剂(化合物4
‑
[2(环丙基甲氧基)
‑5‑
甲基磺酰基苯基]‑2‑
甲基异喹啉
‑1‑
酮(“化合物1”))的方法，所述化合物包括其结晶形式、无定形形式、溶剂化物、和水合物；以及包含此化合物的药物组合物。
[0009]本公开文本的某些实施方案涉及化合物1的化学合成路线，所述化学合成路线不需要柱色谱法并且可进行大规模合成。总体合成顺序和中间体如美国专利号9,034,900中所公开那样没有改变，但是为了多千克化合物1的良好制造规范(GMP)制造而修改和改进了许多试剂、程序和分离技术。
[0010]在一个实施方案中，提供了一种用于制备式I的化合物、其水合物、溶剂化物、前药、或药学上可接受的盐的方法：其中所述方法包括将式II的化合物与式III的化合物偶联以提供所述式I的化合物；其中：X是Cl、Br、或I；并且R1和R2各自独立地选自H、OH、任选经取代的C1‑
C8烷基、任选经取代的C1‑
C8烷氧基、任选经取代的C1‑
C5烯基、任选经取代的C1‑
C5炔基、任选经取代的4
‑
10元杂环基、任选经取代的5
‑
10元杂芳基、任选经取代的6
‑
10元芳基、或任选经取代的4
‑
7元环烷基；或R1、R2和与它们附接的硼一起形成包含碳和从0至5个杂原子的任选经取代的5
‑
10元环。
[0011]在此方法的其他方面，(i)X是Br；和/或(ii)R1、R2和与它们附接的硼一起形成包含碳和从0至5个选自O和N的杂原子的任选经取代的5
‑
10元环。此外，在本公开文本的方法的又另一个方面，R1、R2和与它们附接的硼一起形成任选经取代的5
‑
10元环，其中所述环中直接与硼附接的两个原子是氧。在所述方法的另一个方面，包含硼的任选经取代的5
‑
10元环包含从1至3个氮原子。此外，包含硼的任选经取代的环可以是8元环。
[0012]在本公开文本的另一个实施方案中，所述式II的化合物具有式II
‑
a：
其中：每个Q独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(R5)
‑
、或任选经取代的亚甲基；W是
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
N(R5)
‑
；每个R4独立地选自H、OH、CN、任选经取代的氨基、
‑
C(O)R5、
‑
COOR5、
‑
C(O)N(R5)2、
‑
SO2R5、任选经取代的C1‑
C5烷基、任选经取代的C1‑
C5烯基、任选经取代的C1‑
C5炔基、任选经取代的4
‑
10元杂环基、任选经取代的5
‑
10元杂芳基、任选经取代的6
‑
10元芳基、或任选经取代的4
‑
7元环烷基；每个R5独立地选自H、任选经取代的C1‑
C5烷基、任选经取代的C1‑
C5烯基、任选经取代的C1‑
C5炔基、任选经取代的4
‑
10元杂环基、任选经取代的5
‑
10元杂芳基、任选经取代的6
‑
10元芳基、或任选经取代的4
‑
7元环烷基；并且p是0至4。
[0013]可替代地，所述式II的化合物具有下式II
‑
b：其中：每个R4独立地选自H、OH、CN、任选经取代的氨基、
‑
C(O)R5、
‑
COOR5、
‑
C(O)N(R5)2、
‑
SO2R5、任选经取代的C1‑
C5烷基、任选经取代的C1‑
C5烯基、任选经取代的C1‑
C5炔基、任选经取代的4
‑
10元杂环基、任选经取代的5
‑
10元杂芳基、任选经取代的6
‑
10元芳基、或任选经取代的4
‑
7元环烷基；每个R5独立地选自H、任选经取代的C1‑
C5烷基、任选经取代的C1‑
C5烯基、任选经取代的C1‑
C5炔基、任选经取代的4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备式I的化合物、其水合物、溶剂化物、前药、或药学上可接受的盐的方法：所述方法包括：将式II的化合物与式III的化合物偶联以提供所述式I的化合物：其中：X是Cl、Br、或I；并且R1和R2各自独立地选自H、OH、任选经取代的C1‑
C8烷基、任选经取代的C1‑
C8烷氧基、任选经取代的C1‑
C5烯基、任选经取代的C1‑
C5炔基、任选经取代的4
‑
10元杂环基、任选经取代的5
‑
10元杂芳基、任选经取代的6
‑
10元芳基、或任选经取代的4
‑
7元环烷基；或R1、R2和与它们附接的硼一起形成包含碳和从0至5个杂原子的任选经取代的5
‑
10元环。2.根据权利要求1所述的方法，其中X是Br。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R1、R2和与它们附接的硼一起形成包含碳和从0至5个选自O和N的杂原子的任选经取代的5
‑
10元环。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中R1、R2和与它们附接的硼一起形成任选经取代的5
‑
10元环，其中所述环中直接与硼附接的两个原子是氧。5.根据权利要求4所述的方法，其中包含硼的所述任选经取代的5
‑
10元环包含从1至3个氮原子。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中包含硼的所述任选经取代的环是8元环。7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式II的化合物具有式II
‑
a：其中：每个Q独立地选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(R5)
‑
、或任选经取代的亚甲基；
W是
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
N(R5)
‑
；每个R4独立地选自H、OH、CN、任选经取代的氨基、
‑
C(O)R5、
‑
COOR5、
‑
C(O)N(R5)2、
‑
SO2R5、任选经取代的C1‑
C5烷基、任选经取代的C1‑
C5烯基、任选经取代的C1‑
C5炔基、任选经取代的4
‑
10元杂环基、任选经取代的5
‑
10元杂芳基、任选经取代的6
‑
10元芳基、或任选经取代的4
‑
7元环烷基；每个R5独立地选自H、任选经取代的C1‑
C5烷基、任选经取代的C1‑
C5烯基、任选经取代的C1‑
C5炔基、任选经取代的4
‑
10元杂环基、任选经取代的5
‑
10元杂芳基、任选经取代的6
‑
10元芳基、或任选经取代的4
‑
7元环烷基；并且p是0至4。8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式II的化合物具有式II
‑
b：其中：每个R4独立地选自H、OH、CN、任选经取代的氨基、
‑
C(O)R5、
‑
COOR5、<...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：赛尔基因昆蒂赛尔研究公司，
类型：发明
国别省市：