本发明专利技术公开了一种用于制备靶向组蛋白甲基转移酶EZH2共价抑制剂的化合物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。本发明专利技术的目的在于提供用于制备靶向组蛋白甲基转移酶EZH2共价抑制剂的化合物及其制备方法和用途，其技术方案是提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐及药物组合物。体外实验证明本发明专利技术化合物可与EZH2发生共价结合，抑制活性优异，随孵育时间延长，抑制作用增强，而其非共价对照化合物活性大大降低；本发明专利技术化合物在细胞水平可明显抑制EZH2的功能，其共价作用可延长化合物对EZH2功能的抑制，为抗肿瘤药物开发和应用提供了新的选择。供了新的选择。供了新的选择。供了新的选择。
【技术实现步骤摘要】
用于制备靶向组蛋白甲基转移酶EZH2共价抑制剂的化合物及其制备方法和用途
[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及用于制备靶向组蛋白甲基转移酶EZH2共价抑制剂的化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
[0002]表观遗传学的主要调节机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA调控等。近年来，随着研究的不断深入，研究者发现表观遗传学事件是肿瘤发展的关键驱动力，对肿瘤的发生、迁移和侵袭具有非常重要的作用。组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2是多梳家族蛋白PRC2复合物的催化组分，可通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸(H3K27)发生三甲基化而抑制靶基因的表达。EZH2的过表达与肿瘤的发生密切相关，并与许多肿瘤的不良预后有关联。在实体瘤中，包括胰腺癌、乳腺癌、肾癌和肺癌等，EZH2水平的提高与EZH2靶基因的沉默相关；EZH2催化的H3K27me3的水平持续激活驱动滤泡性淋巴瘤和GCB弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的发生发展。综上所述，EZH2目前已成为癌症药物的热门靶点。
[0003]目前，已经有多个靶向EZH2的小分子化合物进入临床。但这些EZH2小分子抑制剂均存在半衰期短、给药剂量大、易产生耐药等缺陷，所以急需开发具有新型作用模式的EZH2小分子抑制剂，如共价抑制剂。EZH2共价抑制剂相对于目前在研的EZH2可逆抑制剂具有较大优势，具体表现在以下几点：
[0004](1)目前在研的EZH2小分子可逆抑制剂大多存在给药剂量大等缺点，共价抑制剂由于与EZH2蛋白形成共价键而作用较强且持久，可以减少给药剂量及给药频率。
[0005](2)由于共价药物对EZH2靶蛋白能够产生持续抑制作用，因此，它能够预防耐药性的产生。同时，已有多篇报道表明EZH2蛋白发生突变，包括：Y641(Y641F，Y641N，Y641S，Y641C和Y641H)、A677G、A687等。
[0006](3)EZH2蛋白663位的半胱氨酸残基为非保守的、特定罕见的，以此位点设计共价抑制剂，抑制剂将达到较高的选择性。
技术实现思路
[0007]本专利技术的第一个目的在于提供一种用于制备靶向组蛋白甲基转移酶EZH2共价抑制剂的化合物，采用的技术方案是提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009][0010]其中，R1、R2、R3独立地选自H或C1～C6烷基，或者，R2与R3相连形成烷基环；
[0011]R4选自其中，R5选自卤素、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基，所述杂原子为N；R6选自H或C1～C6烷基；R7选自R8选自R9选自H或C1～C6烷基；R
10
选自H或C1～C6烷基；R
11
选自取代或未取代的5～10元芳基。
[0012]其中，上述式Ⅰ化合物中，当R2与R3不成环时，R1、R3独立地选自C1～C6烷基，R2选自H、甲基或乙基；当R2与R3成环时，R1选自C1～C6烷基，R2与R3相连形成5～8元烷基环。
[0013]优选的，上述式Ⅰ化合物中，当R2与R3不成环时，R1、R3独立地选自甲基或乙基，R2选自H；当R2与R3成环时，R1选自甲基或乙基，R2与R3相连形成6元烷基环。
[0014]其中，上述式Ⅰ化合物中，R5选自卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基。
[0015]优选的，上述式Ⅰ化合物中，R5选自卤素、其中，R
12
～R
16
独立地选自H、卤素、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、5～8元饱和杂环取代的C1～C6烷基、5～8元饱和杂环基；所述5～8元饱和杂环的杂原子选自N或O。
[0016]进一步优选的，上述式Ⅰ化合物中，R5选自溴、其中，R
12
～R
16
独立地选自H、氟取代的C1～C3烷氧基、5～6元饱和杂环取代的C1～C3烷基、5～6元饱和杂环基；所述5～6元饱和杂环的杂原子选自N或O。
[0017]再进一步优选的，上述式Ⅰ化合物中，R
12
～R
16
独立地选自H、三氟甲氧基、其中，Y选自O或NR
17
，R
17
选自H、C1～C3烷基、叔丁氧羰基、金刚烷甲酰基或环己基甲酰基。
[0018]最优选的，上述式Ⅰ化合物中，R
12
～R
16
中仅有一个为三氟甲氧基、
其余为H；其中，Y选自O或NR
17
，R
17
选自H、C1～C3烷基、叔丁氧羰基、金刚烷甲酰基或环己基甲酰基。
[0019]其中，上述式Ⅰ化合物中，R6选自H或C1～C3烷基。
[0020]优选的，上述式Ⅰ化合物中，R6选自H或甲基。
[0021]更优选的，上述式Ⅰ化合物中，R6选自甲基。
[0022]其中，上述式Ⅰ化合物中，R9、R
10
独立地选自H或C1～C3烷基。
[0023]优选的，上述式Ⅰ化合物中，R9、R
10
独立地选自H或甲基。
[0024]其中，上述式Ⅰ化合物中，R7选自
[0025]其中，上述式Ⅰ化合物中，R8选自
[0026]其中，上述式Ⅰ化合物中，R
11
选自其中，R
19
～R
23
独立地选自H、C1～C6烷基、硝基或苯基。
[0027]优选的，上述式Ⅰ化合物中，R
11
选自其中，R
19
、R
20
、R
21
、R
23
独立地选自H或C1～C3烷基，R
22
选自H、C1～C3烷基、硝基、氨基或苯环。
[0028]更优选的，上述式Ⅰ化合物中，R
11
选自其中，R
19
、R
20
、R
21
、R
23
选自H，R
22
选自H、硝基、氨基或苯环。
[0029]其中，上述式Ⅰ化合物中，当R4选自时，所述化合物选自：
[0030][0031][0032][0033]当R4选自时，所述化合物选自：
[0034][0035][0036]本专利技术还提供了上述式Ⅰ化合物的制备方法，当R4选自时，合成路线如下：
[0037][0038]步骤1：将化合物A在碱的醇水溶液中水解得到中间体B；
[0039]步骤2：中间体B和丙烯酰氯或乙烯基磺酰氯或反式-4-二甲基胺基巴豆酰氯盐酸盐在碱性条件下反应得到中间体C；
[0040]步骤3：中间体C与化合物D脱水反应得化合物E；
[0041]步骤4：在钯催化剂和无机碱的作用下，化合物E与硼酸或者硼酸酯发生偶联反应，得化合物F(化合物F中R5若含有NH，可进一步修饰)；
[0042本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3独立地选自H或C1～C6烷基，或者，R2与R3相连形成烷基环；R4选自其中，R5选自卤素、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基，所述杂原子为N；R6选自H或C1～C6烷基；R7选自R8选自R9选自H或C1～C6烷基；R
10
选自H或C1～C6烷基；R
11
选自取代或未取代的5～10元芳基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征是：当R2与R3不成环时，R1、R3独立地选自C1～C6烷基，R2选自H、甲基或乙基；当R2与R3成环时，R1选自C1～C6烷基，R2与R3相连形成5～8元烷基环；优选的，当R2与R3不成环时，R1、R3独立地选自甲基或乙基，R2选自H；当R2与R3成环时，R1选自甲基或乙基，R2与R3相连形成6元烷基环。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征是：R5选自卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基；优选的，R5选自卤素、其中，R
12
～R
16
独立地选自H、卤素、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、5～8元饱和杂环取代的C1～C6烷基、5～8元饱和杂环基；所述5～8元饱和杂环的杂原子选自N或O；进一步优选的，R5选自溴、其中，R
12
～R
16
独立地选自H、氟取代的C1～C3烷氧基、5～6元饱和杂环取代的C1～C3烷基、5～6元饱和杂环基；所述5～6元饱和杂环的杂原子选自N或O；
再进一步优选的，R
12
～R
16
独立地选自H、三氟甲氧基、其中，Y选自O或NR
17
，R
17
选自H、C1～C3烷基、叔丁氧羰基、金刚烷甲酰基或环己基甲酰基；最优选的，R
12
～R
16
中仅有一个为三氟甲氧基、其余为H；其中，Y选自O或NR
17
，R
17
选自H、C1～C3烷基、叔丁氧羰基、金刚烷甲酰基或环己基甲酰基。4.如权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征是：R6选自H或C1～C3烷基；优选的，R6选自H或甲基；更优选的，R6选自甲基；R9、R
10
独立地选自H或C1～C3烷基；优选的，R9、R
10
独立地选自H或甲基。5.如权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征是：R7选自R8选自6....
【专利技术属性】
技术研发人员：余洛汀，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：
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