氨基异喹啉衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术可提供一种以下式所示氨基异喹啉衍生物，其类似物或其医药上可被容许的盐。这些化合物具有优异的抑制活化血液凝固第Ｘ因子的作用，做为抗血液凝固剂，或血栓或栓塞之预防、治疗剂的有效成分是有用的。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是有关具有抑制活化血液凝固第Ⅹ因子的强力抗凝固作用，可经口投服的新颖氨基异喹啉衍生物，及含此等为有效成份的血液凝固抑制剂，或因血栓或栓塞所引起疾病的预防、治疗剂。可适用的上述疾病有例如脑梗塞、脑血栓、脑栓塞、暂时性脑缺血发作(TIA)、蛛网膜下出血(血管挛缩)等脑血管障碍疾病，急性及慢性心肌梗塞，不稳定性心绞痛症，冠状动脉血栓溶解等缺血性的疾病，肺梗塞、肺栓塞等肺血管障碍时的疾病，末梢动脉闭塞症、深部静脉血栓症、频发性血管内凝固综合症，以及人造血管术及人造辨膜置换后形成的血栓、冠状动脉引导术后的再闭塞及再狭窄，经皮经管式冠状动脉形成术(PTCA)或经皮经管式冠状动脉再开通疗法(PTCR)等血行重建后的再闭塞及再狭窄，体外循环时的血栓形成等。随着生活习惯的逐渐欧美化，人口的高龄化等，心肌梗塞、脑血栓症、末梢动脉血栓为主的血栓梗塞症病人有年年增加的趋势，其治疗的社会重要性已逐年增高。抗血液凝固疗法与放射线疗法及抗血小板疗法一起，承担了血栓治疗及预防上的内科治疗一部分。以往，做为血栓形成抑制剂会进行开发抗凝血酶剂，此凝血酶不但可左右凝固反应的最后阶段的血纤维蛋白原活化为血纤维蛋白，与血小板的活化与絮凝亦有极深切的关系，所以其抑制已知会有引起出血倾向的危险性。又，经口服时生物利用率(bioavailability)低，所以迄今仍未有可经口投服的凝血酶抑制剂上市。活化血液凝固第Ⅹ因子是位于外因及内因凝固多级反应的合流点，位于比凝血酶更上流的位置，所以此因子的抑制可以较凝血酶抑制更有效率，有可能可特异性抑制凝固(Tidwell.R.；Webster,W.P.；Shaver,S.R.；Geratz,J.D.血栓形成研究(THROMBOSIS RESEARCH)99卷，339-349页，1980年)。专利技术公开本专利技术以提供具有优异的抑制活化血液凝固第Ⅹ因子的作用的化合物为目的。本专利技术又以提供可经口服的具有特异性抑制活化血液凝固第Ⅹ因子的作用的化合物为目的。本专利技术又以提供含有上述化合物的抗血液凝固剂、或血栓或栓塞的预防、治疗剂为目的。本专利技术人等有鉴于上述实况，进行各种研究的结果，发现某特定的新颖氨基异喹啉衍生物具有优异的抑制活化血液凝固第Ⅹ因子的作用，做为血栓，栓塞带来的各种疾病的预防及治疗药有效，从而完成本专利技术。即，本专利技术提供以下式(1)所示氨基异喹啉衍生物或其医药上可被容许的盐的。 式(1)中A表示下式(2)的有机基，A′表示氢原子，或A′表示式(2)所示有机基，A表示氢原子，V-L-Y-(2)式(2)中，L表示下式(3)至(6)的任一有机基， 式(3)、(4)、(6)中W表示氢原子，C1～C6烷基，C4～C10芳基，C5～C12芳烷基或C2～C4羧基烷磺酰基。W可为例如氢原子，甲基，苯甲基等。式(4)中，D或D′的任一个表示与式(2)中Y的结合键，另一则表示氢原子。式(3)中X表示氢原子，羧基，C1～C3烷氧羰基或可具有取代基的C1～C3烷基或可具有取代基的苯甲基，具有取代基时的取代基可为羧基，C2～C10烷氧羰基，C1～C6烷磺酰氧基，哌啶氧基，C6～C10亚氨烷基哌啶氧基，C7～C14烷氧羰基哌啶氧基，C6～C8哌啶烷基，C7～C11亚氨烷基哌啶烷基，C8～C15烷氧羰基哌啶烷基，吡咯烷氧基，C5～C9亚氨烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，羟基，卤代基，吲哚基或C1～C5烷基。又，式(3)中X与W可结合以构成环，这时-W-X-是表示亚乙基，1,3-亚丙基或1,4-亚丁基。L为式(3)～(5)的任一有机基时，V是示氢原子，可具有取代基的C1～C6烷磺酰基，可具有取代基的苯甲酰基，苯磺酰基，2-萘磺酰基，桂皮酰基，哌啶羰基，苯乙酰基，吡啶羰基，噻吩羰基，苯硫羰基或亚氨苄基。L为式(6)的有机基时，V表示可具有取代基的C4～C10芳基。L为式(3)～(6)的任一有机基时，V具有取代基时该取代基可为羧基，C2～C7烷氧羰基，氨甲酰基，C2～C7的一或二烷基氨甲酰基，脒基，C2～C7的一或二烷基脒基，C4-C7三烷基脒基，C1～C8酰基，卤代基，氨基，C1～C6之一或二烷基氨基，C4～C6芳氨基，C2～C7烷氧羰氨基，C1～C3氨烷基，C2～C7之一或二烷基氨烷基，C4～C10的N-烷基-N-烷氧羰基氨烷基，哌啶氧基，C6～C9酰基哌啶氧基，C6～C10亚氨烷基哌啶氧基，C8～C14烷氧羰基哌啶氧基，吡咯烷氧基，C5～C9亚氨烷基吡咯氨氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，C2～C7羟羰基烷基，C3～C8烷氧羰基烷基，C3～C7羟羰基烯基，C4～C8烷基氧羰基烯基，C4～C10芳基，C6～C12芳烯基，C1～C10烷氧基，硝基，三氟甲基，C3～C8烷基，C4～C10芳磺酰基，C5～C12芳烷基，哌嗪羰基，C7～C10亚氨烷基哌嗪羰基，哌嗪磺酰基，C6～C9亚氨烷基哌嗪磺酰基，C8～C9哌啶烷基，C8～C12亚氨烷基哌啶烷基，C6～C9亚哌啶烷基，C8～C12亚氨烷基亚哌啶烷基，胍基，膦酰基，C2～C9二烷氧磷酰基，C1～C4一烷氧基羟基磷酰基或C3～C5二烷基胍基。式(2)中Y表示下式(7)-(13)的任一个。-(CH2)n-O- -(CH2)n-S- -CH2-CH2- -CH=CH-(7)(8) (9) (10) 式(7)、(8)中，n表示1或2的整数，式(13)中，R1表示氢原子，C2～C7羟羰基烷基，C3～C8烷氧羰基烷基或C3～C7羟羰基烯基。Z表示氢原子，C1～C6烷基，卤代基，氨基或下式(14)～(19)的任一个。 (式(14)、(17)～(19)中，n表示0-3整数，式(14)中，R2表示羟基，羧基，氨基，C2～C7烷氧羰基，C4～C10芳基，C1～C3烷氧基，C5～C12芳烷基，式(15)中R3表示羧基，C2～C7烷氧羰基，C4～C10芳基，C1～C3烷氧基，C5～C12芳烷基，R4表示氢原子，C2～C7烷氧羰氨基或C2-7烷基羰氨基，式(16)中R5表示羟基，氨基，C4～C10芳基，C1～C3烷氧基，C5～C12芳烷基，(17)～(19)中R6表示氢原子，C1～C6烷基)。本专利技术又提供以下式(20)所示，且对活化血液凝固第Ⅹ因子具有抑制效果的氨基异喹啉衍生物或其医药上可被容许的盐。 〔式中B或B′的任一个表示油溶性有机基，其余的基表示氢原子〕。本专利技术还提供含有上述氨基异喹啉衍生物或其盐作为有效成分的药物组合物。本专利技术还提供含有上述氨基异喹啉衍生物或其盐为有效成分的抗血液凝固剂或血栓或栓塞的预防、治疗剂。实施专利技术的最佳方式本专利技术中烷基可包含支链、环状者。例如烷基可包含环已基甲基等。芳基不仅表示芳香族烃环基，还表示具有1-3个选自O,N及S的杂原子的杂芳香环基。具体言，芳基可为苯基，吡啶基，咪唑基，吡咯基等，芳烯基有例如2-(4-吡啶基)乙烯基等。另外，二烷基脒基有N,N-二烷基脒基，及N,N＇二烷基脒基。二烷基胺甲酰基，二烷基脒基，三烷基脒基，二烷基氨基，二烷基胺烷基，二烷基氨磺酰基，二烷基胍基中的二个烷基亦可结合构成为环。又，这时一个CH2亦可被O,NH,S所取代。例如二烷基氨甲酰基具体言可为1-吡咯烷羰基等，二烷基脒基可为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下式（１）所示氨基异喹啉衍生物或其医药上可被容许的盐，＊＊＊ （１）式（１）中，Ａ表示下式（２）的有机基，Ａ′表示氢原子，或Ａ′表示式（２）所示有机基，Ａ表示氢原子，Ｖ－Ｌ－Ｙ－ （２）式（２）中，Ｌ表示下式（３）至（ ６）的任一有机基，＊＊＊式（３）、（４）、（６）中Ｗ表示氢原子，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［４］～Ｃ↓［１０］芳基，Ｃ↓［５］～Ｃ↓［１２］芳烷基或Ｃ↓［２］～Ｃ↓［４］羧基烷磺酰基，式（４）中，Ｄ或Ｄ′的任一表示与式（２ ）中Ｙ的结合键，另一则示氢原子，式（３）中Ｘ表示氢原子，羧基，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］烷氧羰基或可具有取代基的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］烷基或可具有取代基的苯甲基，具有取代基时的取代基可为羧基，Ｃ↓［２］～Ｃ↓［１０］烷氧羰基，Ｃ↓［１］～Ｃ ↓［６］烷磺酰氧基，哌啶氧基，Ｃ↓［６］～Ｃ↓［１０］亚氨烷基哌啶氧基，Ｃ↓［７］～Ｃ↓［１４］烷氧羰基哌啶氧基，Ｃ↓［６］～Ｃ↓［８］哌啶烷基，Ｃ↓［７］～Ｃ↓［１１］亚氨烷基哌啶烷基，Ｃ↓［８］～Ｃ↓［１５］烷氧羰基哌啶烷基，吡咯烷氧基，Ｃ↓［５］～Ｃ↓［９］亚氨烷基吡咯烷氧基，Ｃ↓［７］～Ｃ↓［１３］烷氧羰基吡咯烷氧基，脒基，Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］一或二烷基脒基，羟基，卤代基，吲哚基或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［５］烷基，又，式（３）中Ｘ与Ｗ可结合以构成环，这时－Ｗ－Ｘ－表示 亚乙基，三亚甲基或四亚甲基），Ｌ为式（３）～（５）的任一有机基时，Ｖ表示氢原子，可具有取代基的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷磺酰基，可具有取代基的苯甲酰基，苯磺酰基，２－萘磺酰基，桂皮酰基，哌啶羰基，苯乙酰基，吡啶羰基，噻吩羰基，苯硫羰基或亚 氨苄基，Ｌ为式（６）的有机基时，Ｖ表示可具有取代基的Ｃ↓［４］～Ｃ↓［１０］芳基，Ｌ为式（３）～（６）的任一有机基时，Ｖ为具有取代基时该取代基可为羧基，Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］烷氧羰基，氨基甲酰基，Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］的一或二烷基氨基甲 酰基，脒基，Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］之一或二烷基脒基，Ｃ↓［４］～Ｃ↓［７］三烷基脒基，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［８］酰基，卤代基，氨基，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］之一或二烷基氨基，Ｃ↓［４］～Ｃ↓［６］芳氨基，Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］烷氧羰氨基，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［３］氨烷基，Ｃ↓［２］～Ｃ↓［７］之一或二烷基氨烷基，Ｃ↓［４］～Ｃ↓［１０］的Ｎ－烷基－Ｎ－烷氧羰基氨烷基，哌啶氧...

【技术特征摘要】
JP 1998-7-13 197133/98;JP 1998-3-19 70771/981．一种以下式(1)所示氨基异喹啉衍生物或其医药上可被容许的盐， 式(1)中，A表示下式(2)的有机基，A′表示氢原子，或A′表示式(2)所示有机基，A表示氢原子，V-L-Y-(2)式(2)中，L表示下式(3)至(6)的任一有机基， 式(3)、(4)、(6)中W表示氢原子，C1～C6烷基，C4～C10芳基，C5～C12芳烷基或C2～C4羧基烷磺酰基，式(4)中，D或D′的任一表示与式(2)中Y的结合键，另一则示氢原子，式(3)中X表示氢原子，羧基，C1～C3烷氧羰基或可具有取代基的C1～C3烷基或可具有取代基的苯甲基，具有取代基时的取代基可为羧基，C2～C10烷氧羰基，C1～C6烷磺酰氧基，哌啶氧基，C6～C10亚氨烷基哌啶氧基，C7～C14烷氧羰基哌啶氧基，C6～C8哌啶烷基，C7～C11亚氨烷基哌啶烷基，C8～C15烷氧羰基哌啶烷基，吡咯烷氧基，C5～C9亚氨烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，脒基，C2～C7一或二烷基脒基，羟基，卤代基，吲哚基或C1～C5烷基，又，式(3)中X与W可结合以构成环，这时-W-X-表示亚乙基，三亚甲基或四亚甲基)，L为式(3)～(5)的任一有机基时，V表示氢原子，可具有取代基的C1～C6烷磺酰基，可具有取代基的苯甲酰基，苯磺酰基，2-萘磺酰基，桂皮酰基，哌啶羰基，苯乙酰基，吡啶羰基，噻吩羰基，苯硫羰基或亚氨苄基，L为式(6)的有机基时，V表示可具有取代基的C4～C10芳基，L为式(3)～(6)的任一有机基时，V为具有取代基时该取代基可为羧基，C2～C7烷氧羰基，氨基甲酰基，C2～C7的一或二烷基氨基甲酰基，脒基，C2～C7之一或二烷基脒基，C4～C7三烷基脒基，C1～C8酰基，卤代基，氨基，C1～C6之一或二烷基氨基，C4～C6芳氨基，C2～C7烷氧羰氨基，C1～C3氨烷基，C2～C7之一或二烷基氨烷基，C4～C10的N-烷基-N-烷氧羰基氨烷基，哌啶氧基，C6～C9酰基哌啶氧基，C6～C10亚氨烷基哌啶氧基，C8～C14烷氧羰基哌啶氧基，吡咯烷氧基，C5～C9亚氨烷基吡咯烷氧基，C7～C13烷氧羰基吡咯烷氧基，C2～C7羟羰基烷基，C3～C8烷氧羰基烷基，C3～C7羟羰基烯基，C4～C8烷基氧羰基烯基，C4～C10芳基，C6～C12芳烯基，C1～C10烷氧基，硝基，三氟甲基，C3～C8烷基，C4～C10芳磺酰基，C5～C12芳烷基，哌嗪羰基，C7～C10亚氨烷基哌嗪羰基，哌嗪磺酰基，C6～C9亚氨烷基哌嗪磺酰基，C6～C9哌啶烷基，C8～C12亚氨烷基哌啶烷基，C6～C9亚哌啶烷基，C8～C12亚氨烷基亚哌啶烷基，胍基，C3-C5二烷基胍基，膦酰基，C2～C9二烷氧磷酰基，C1～C4一烷氧基羟基磷酰基或C3～C5二烷基胍基)(Y表示下式(7)-(13)的任一，-(CH2)n-O- -(CH2)n-S- -CH2-CH2- -CH=CH-(7) (8) (9) (10) 式(7)、(8)中，n表示1或2的整数，式(13)中，R1表示氢原子，C2～C7羟羰基烷基，C3～C8烷氧羰基烷基，C3～C7羟羰基烯基)，Z表示氢原子，C1～C6烷基，卤代基，氨基或下式(14)～(19)的任一， (式(14)、(17)～(19)中，n表示0-3整数，式(14)中，R2表示羟基，羧基，氨基，C2～C7烷氧羰基，C4～C10芳基，C1～C3烷氧基，C5～C12芳烷基，式(15)中R3表示...

【专利技术属性】
技术研发人员：中川忠清，牧野真吾，鹭和之，高柳大，栢原孝志，竹花俊二，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]