【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药学化合物、其盐类、其制剂和其制备和使用方法相关申请的交叉引用要求2018年2月2日申请的PCT/CN2018/075023的优先权，并且其公开内容通过引用整体并入。
本专利技术大体上涉及本文所述的化合物I、新式盐类、水合物、和溶剂合物以及制作并使用其的方法。具体来讲，本专利技术涉及化合物I的各种盐类(包含甲苯磺酸盐)、含有其的药物和诊断组合物以及其药学用途，特别是作为治疗和/或预防疾病的药物。
技术介绍
化合物I是具有下列结构的可供口服的小分子：化合物I在显示纤维化病理生理学的几种不同适应症中具有治疗价值，包含特发性肺纤维化(IPF)。特发性肺纤维化是一种病因不明的疾病，其主要出现在中年患者和老年患者中，且其特征在于肺部持续出现纤维化从而导致肺功能不全和死亡。由于纤维化长期以来被认为是临床上不可逆转的过程，所以惯用惯用治疗已知专注于控制症状和并发症，而同时显著地减缓病情的进展的希望也不大。多年来，主要治疗方法通常是抗炎、免疫抑制和使用抗氧化剂。这些疗法在治疗IPF和其他纤维化病症中的...
【技术保护点】
1.一种化合物，其是1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(化合物I)的盐类：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180202 CN PCT/CN2018/0750231.一种化合物，其是1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(化合物I)的盐类：
条件是所述盐类并非化合物I的盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其选自由化合物I的苯磺酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、半乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、烟碱酸盐、亚硝酸盐、草酸盐、膦酸盐、糖酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐、和甲苯磺酸盐所组成的群组。
3.根据权利要求2所述的化合物，其选自由化合物I的苯磺酸盐、半乙二磺酸盐、半萘二磺酸盐、氢溴酸盐、亚硝酸盐、膦酸盐、硫酸盐、和甲苯磺酸盐所组成的群组。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述盐类是甲苯磺酸盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述盐类是单甲苯磺酸盐或二甲苯磺酸盐。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述盐类是单甲苯磺酸盐。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述单甲苯磺酸盐的特征在于X光衍射图案实质上类似于图8中所示的那些。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中所述单甲苯磺酸盐的特征在于当使用Cu-Kα光源照射时，X光衍射图案具有三个或更多个峰值，所述峰值选自在10.92°±0.2°、13.28°±0.2°、15.36°±0.2°、16.94°±0.2°、17.74°±0.2°、18.20°±0.2°、20.51°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°、24.73°±0.2°、25.69°±0.2°、26.68°±0.2°、27.63°±0.2°、29.12°±0.2°、和30.532°±0.2°的衍射角2θ值处的那些。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中所述单甲苯磺酸盐的特征在于当使用Cu-Kα光源照射时，X光衍射图案具有三个或更多个峰值，所述峰值选自在10.92°±0.2°、15.36°±0.2°、16.94°±0.2°、17.74°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°、24.73°±0.2°、25.69°±0.2°、27.63°±0.2°、和29.12°±0.2°的衍射角2θ值处的那些。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中所述单甲苯磺酸盐的特征在于当使用Cu-Kα光源照射时，X光衍射图案具有三个或更多个峰值，所述峰值选自在15.36°±0.2°、17.74°±0.2°、23.21°±0.2°、23.86°±0.2°、和24.73°±0.2°的衍射角2θ值处的那些。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的化合物，其中所述单甲苯磺酸盐的进一步的特征在于约204℃至约207℃的范围内的熔融开始。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物是非晶质的。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物是晶质的。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中X光衍射图案实质上类似于图1至图12中任一个所示的那些。
15.一种用于制备化合物I的方法，其包含下列步骤：
(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶与甲胺起反应以获得2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；
(2)还原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以获得2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；
(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以获得1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；
(4)偶合1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以获得1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；
(5)溴化1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮以获得7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；以及
(6)偶合7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑以获得化合物I。
16.根据权利要求15所述的方法，其进一步包含步骤(7)再结晶化合物I。
17.根据权利要求16所述的方法，其中化合物I是在双溶剂系统中再结晶。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述双溶剂系统包含乙酸和乙醇。
19.根据权利要求18所述的方法，其中相比于乙酸，乙醇是以体积超量存在于所述双溶剂系统中。
20.根据权利要求19所述的方法，其中乙酸和乙醇是以约1:1至约1:15、或约1:1至约1:10、或约1:4至约1:10、或约1:6至约1:8乙酸:乙醇的体积比率存在。
21.一种用于制备1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮甲苯磺酸盐(化合物I甲苯磺酸盐)的方法，其包含下列步骤：
(1)使2,4-二氯-3-硝基吡啶与甲胺起反应以获得2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺；
(2)还原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以获得2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺；
(3)以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以获得1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；
(4)偶合1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以获得1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；
(5)溴化1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮以获得7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；
(6)偶合7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑以获得化合物I；
(7)在双溶剂系统中再结晶化合物I；以及
(8)使化合物I与对甲苯磺酸接触以获得化合物I甲苯磺酸盐。
22.一种用于制备化合物I甲苯磺酸盐的方法，其包含下列步骤：使化合物I与对甲苯磺酸接触以获得化合物I甲苯磺酸盐。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述化合物I甲苯磺酸盐是单甲苯磺酸盐。
24.一种用于制备化合物I的方法，其包含下列步骤：偶合7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑以获得化合物I。
25.一种用于制备7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮的方法，其包含下列步骤：溴化1-甲基-5-(4-(三氟氧甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮以获得7-溴基-1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
26.一种用于制备1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮的方法，其包含下列步骤：偶合1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮与1-溴基-4-(三氟甲氧基)苯以获得1-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
27.一种用于制备1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮的方法，其包含下列步骤：以甲酸冷凝2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺以获得1-甲基-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
28.一种用于制备2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺的方法，其包含下列步骤：还原2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺以获得2-氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺。
29.一种用于制备2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺的方法，其包含下列步骤：使2,4-二氯-3-硝基吡啶与甲胺起反应以获得2-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺。
30.一种药学组合物，其包含化合物I的盐类的粒子，其中所述粒子具有大小分布，所述大小分布的特征在于D50的范围是约10μm至约60μm。
31.根据权利要求30所述的药学组合物，其中所述D50的范围是约25μm至约30μm。
32.一...
【专利技术属性】
技术研发人员：卡希克·纳加普迪，刘远，王帅，张伟，弗里兹·布拉特，斯理孔达·萨丝特里，梁曼修，拉马钱德兰·拉达克里希南，拉津德·S·坦戴尔，路德维格·皮尔斯尔，乐兰·穆勒，马库斯·弗里斯，克里斯汀·曹德纳，罗伦斯·爱默生·费雪，
申请(专利权)人：基因技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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