一种吡咯并吡啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途技术

一种吡咯并吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和用途。所述吡咯并吡啶酮类化合物具有I所示的结构。该化合物具有BRD4和HDAC双靶抑制活性的特点和/或具有靶向泛素化降解BRD4蛋白功能的特点，可应用于与该靶点相关的抗肿瘤等相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯并吡啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
本专利技术涉及一种吡咯并吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法、及其组合物用于治疗与该靶点相关的肿瘤疾病等的药物用途。
技术介绍
组蛋白赖氨酸残基的乙酰化被认为是转录活性基因的标志(参见非专利文献1)。一方面，赖氨酸乙酰化可以中和其正电荷，导致组蛋白对带负电荷的DNA的亲和力降低或使核小体的结构变得松散，最终形成一个开放的、可进入的染色质结构，能够招募转录因子。另一方面，乙酰化赖氨酸为蛋白识别模块提供了结合位点。组蛋白赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化主要由组蛋白乙酰化酶(histoneacetylase，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)控制。而组蛋白上的乙酰化能够特异的被溴结构域蛋白(bromodomains，BRDs)识别，招募染色质调节相关蛋白、转录因子、染色质重塑因子等，从而在调控基因转录和染色质重塑中发挥重要作用(参见非专利文献2)。溴结构域蛋白(bromodomains，BRDs)按照结构和序列相似性可以被分为8个家族。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20190617 CN 20191052106911.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：



其中，
R1选自
其中，Ra表示一个或多个取代基，各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、任选被烷基取代的氨基、卤代烷基、烷氧基，
X选自亚烷基、杂亚烷基、亚烯基、亚杂芳基、(亚烷基)0或1-亚芳基-(亚烷基)0或1、亚烷基-CONH-亚烷基、亚环烷基、亚环烯基、亚杂环基、亚杂环烯基；所述亚芳基、亚杂芳基、(亚烷基)0或1-亚芳基-(亚烷基)0或1、亚环烷基、亚环烯基、亚杂环基或亚杂环烯基任选被环烯基、杂环基、杂环烯基、羟基、硝基、氰基、任选被烷基取代的氨基、烷氧基、烷基，烯基、芳基、杂芳基、环烷基、杂链烃基取代，
A选自芳基、杂芳基；
R2表示一个或多个取代基，各自独立地选自氢、＝O、卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基氧基、芳氧基、羟烷基、-(Rb)NS(O)2Rc、-S(O)2Rd、ReO(C＝O)-、RfRgN-C1-10烷基、杂环基烷基、环烷基烷氧基，其中，Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg各自独立地为氢、烷基或卤代烷基；其中所述烷氧基、环烷基氧基、芳氧基、杂环基烷基和环烷基烷氧基任选各自独立地被1、2、3、4或5个选自＝O、卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基的基团取代；
或者，R2表示两个或两个以上取代基，其中两个相邻的取代基连接，并与所连接的A上的碳原子一起形成环烷、杂环、芳环、杂芳环；所述环烷、杂环、芳环、杂芳环任选被卤素、＝O、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、胺基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基取代。


2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述“卤素”选自氟、氯、溴或碘；
所述“烷基”、“被烷基取代的氨基”、“卤代烷基”、“烷氧基”、“羟烷基”、“杂环基烷基”、“环烷基烷氧基”中的烷基各自独立地为C1-C20直链或支链烷基，可选地为C1-C15直链或支链烷基，可选地为C1-C10直链或支链烷基，可选地为C1-C7直链或支链烷基，可选地为C1-C6直链或支链烷基，可选地为C1-C5直链或支链烷基，可选地C1-C4直链或支链烷基，可选地，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基或2,2,3-三甲基丁基；可选地，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；
所述“亚烷基”、“(亚烷基)0或1-亚芳基-(亚烷基)0或1”和“亚烷基-CONH-亚烷基”中的亚烷基各自独立地为C1-C20直链或支链亚烷基，可选地为C1-C15直链或支链亚烷基，可选地为C1-C10直链或支链亚烷基，可选地为C1-C8直链或支链亚烷基，可选地为C1-C6直链或支链亚烷基，可选地为C1-C4直链或支链亚烷基，可选地为C1-C3直链或支链亚烷基，可选地为C3-C6直链或支链亚烷基；
所述“杂亚烷基”为含有1个或多个选自O、S或N的杂原子的C1-C20直链或支链亚烷基，可选地为含有1-6个选自O、S或N的杂原子的C1-C20直链或支链亚烷基，可选地为含有1-4个选自O、S或N的杂原子的C1-C20直链或支链亚烷基，可选地为含有1-6个选自O或S的C1-C20直链或支链亚烷基，可选地为含有1-4个选自O或S的C1-C20直链或支链亚烷基，可选地为含有1-6个O原子的C1-C20直链或支链亚烷基，可选地为含有1-4个O原子的C1-C20直链或支链亚烷基；可选地碳原子数为1-15个，可选地为1-10个，可选地为1-8个，可选地为1-6个；杂亚烷基为例如–(CH2CH2O)n–、–(OCH2CH2)m–、–(CH2CH2O)lCH2CH2–、–(OCH2)k–、–(CH2O)i–、–(CH2O)jCH2–、C1-C20亚烷氧基，其中n、m、l、k、i、j各自独立地为1-6的整数，可选地为1-4的整数，可选地为1-3的整数，可选地为1或2；可选地杂亚烷基为例如–(CH2CH2O)4CH2CH2–、–(CH2CH2O)3CH2CH2–、–(CH2CH2O)2CH2CH2–或C1-C10亚烷氧基，或者C1-C8亚烷氧基，或者C1-C6亚烷氧基，或者C1-C4亚烷氧基；
所述“亚烯基”为C2-C20直链或支链亚烯基，可选地为C2-C15直链或支链亚烯基，可选地为C2-C10直链或支链亚烯基，可选地为C2-C8直链或支链亚烯基，可选地为C2-C6直链或支链亚烯基，可选地为C2-C4直链或支链亚烯基，可选地所述亚烯基为-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-或-CH2CH＝CHCH2-；
所述“烯基”为C2-C20直链或支链烯基，可选地为C2-C15直链或支链烯基，可选地为C2-C10直链或支链烯基，可选地为C2-C8直链或支链烯基，可选地为C2-C6直链或支链烯基，可选地为C2-C4直链或支链烯基，可选地所述烯基为CH2＝CH-、CH2＝CHCH2-、CH3CH＝CH-或CH3CH＝CHCH2-；
所述“亚芳基”、“(亚烷基)0或1-亚芳基-(亚烷基)0或1”中的亚芳基为6-10元亚芳基；可选为亚苯基或亚萘基；
所述“芳基”为6-10元芳基；可选为苯基或萘基；
所述“芳环”为6-10元芳环；可选为苯环或萘环；
所述“亚杂芳基”为含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元亚杂芳基；可选地，为含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-10元亚杂芳基；可选地，所述亚杂芳基选自亚吡啶基、亚吡咯基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚噻吩基、亚呋喃基；
所述“杂芳环”、“杂芳基”中的环为含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环；可选地，为含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳环；可选地，所述环选自吡啶环、吡咯环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、噻吩环、呋喃环；
所述“(亚烷基)0或1-亚芳基-(亚烷基)0或1”优选为亚苯乙基、亚苄基、亚乙苯基、亚甲苯基；
所述“亚环烷基”为C3-C10单环、双环、三环、或四环亚环烷基；可选地，所述亚环烷基选自亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基及亚环辛基；
所述“环烷”、“环烷基”的环烷为C3-C10单环、双环、三环、或四环环烷；可选地，所述环烷选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷及环辛烷；
所述“亚环烯基”为含一或多个双键的部分不饱和单环、双环、三环、或四环C3-C12亚环烯基；可选地为亚环丙烯基、亚环丁烯基、亚环戊烯基、亚环己烯基、亚环庚烯基或亚环辛烯基；
所述“环烯基”为含一或多个双键的部分不饱和单环、双环、三环、或四环C3-C12环烯基；可选地为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基；
所述“杂环”、“杂环基”、“亚杂环基”中的杂环为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子的3-10元非芳香杂环，可选地，所述杂环为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-6元非芳香环；
所述“亚杂环烯基”为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子且含有1个或多个双键的3-10元非芳香亚杂环烯基，可选地，为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-6元非芳香亚杂环烯基；
所述“杂环烯基”为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子且含有1个或多个双键的3-10元非芳香杂环烯基，可选地，为环上含有1个或2个选自N、O的杂原子的3-6元非芳香杂环烯基；
所述“杂链烃基”为链上含1-6个选自N、O、S的杂原子的直链或支链饱和或不饱和C1-C20杂链烃结构；可选地，为链上含1个、2个、3个或4个选自N、O的杂原子的直链或支链饱和或不饱和C1-C20杂链烃结构，可选地，为链上含1个、2个、3个或4个O的直链或支链饱和或不饱和C1-C20杂链烃结构，可选地，为链上含1个、2个、3个或4个O的直链或支链饱和或不饱和C1-C10杂链烃结构。


3.根据权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，
Ra表示一个或多个取代基，各自独立地选自氢或卤素，
X选自C1-C10亚烷基、C1-C10亚烷基-CONH-C1-C10亚烷基、–(CH2CH2O)n–、–(OCH2CH2)m–、–(CH2CH2O)lCH2CH2–、–(OCH2)k–、–(CH2O)i–、–(CH2O)jCH2–、C1-C10亚烷氧基、(C1-C10亚烷基)0或1-亚芳基-(C1-C10亚烷基)0或1，其中n、m、l、k、i、j各自独立地为1-6的整数；
A选自苯基，
R2表示1、2、3、4或5个取...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡有洪，耿美玉，陈菁菁，沈爱军，谢志铖，刘红椿，曾丽敏，李亚磊，彭润泽，张敏敏，张婕，丁健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31