TLR7/TLR8抑制剂的晶型制造技术

本申请涉及处于其游离形式的(S)‑N‑(4‑((5‑(1,6‑二甲基‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑4‑基)‑3‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[4,3‑c]吡啶‑1‑基)甲基)双环[2.2.2]辛烷‑1‑基)吗啉‑3‑甲酰胺的不同晶型，连同组合物、其制备方法、以及其使用方法。在一些实施例中，晶型也含有水(“水合物”)。这些材料在不同自身免疫性疾病的治疗中是有用的，这些自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合性结缔组织病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多发性肌炎、干燥综合征、关节炎、类风湿关节炎和银屑病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TLR7/TLR8抑制剂的晶型
本披露总体上涉及(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺的晶型。本披露还总体上涉及包含该晶型的药物组合物、连同制备的方法，以及将该晶型用于治疗与选自TLR7和TLR8的内体Toll样受体的活性相关联的具体自身免疫性疾病的方法，以及用于获得此类晶型的方法。
技术介绍
(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺首先在2017年9月6日提交的WO2018/047081中披露为HCl盐，该文献通过引用以其全文并入，并且是具有式I的结构TLR7和TLR8的双重抑制剂：具有式I的化合物在与选自TLR7和TLR8的内体Toll样受体的活性相关联的具体自身免疫性疾病状态的治疗中是有用的。同样，因此，具有式I的化合物在某些自身免疫性疾病的治疗中是有用的，这些自身免疫性疾病包括如系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、盘状狼疮、混合性结缔组织病、原发性胆汁性肝硬化、免疫性血小板减少性紫癜、化脓性汗腺炎、皮肌炎、多发性肌炎、干燥综合征、关节炎、类风湿关节炎或银屑病。特定药物的活性药物成分(API)的固态形式通常是药物易于制备、吸湿性、稳定性、溶解度、储存稳定性、易于配制、胃肠液中的溶解速率和体内生物利用度的重要决定因素。在相同的物质组合物以不同的晶格排列结晶的地方，出现晶型，导致特异于特定晶型的不同的热力学特性和稳定性。晶型还可以包括相同化合物的不同水合物或溶剂化物。在决定哪种形式优选时，比较了形式的许多特性并且基于许多物理特性变量选择优选的形式。完全有可能的是在一些情况下，其中某些方面如易于制备、稳定性等被认为是至关重要的，一种形式可以是优选的。在其他情况下，对于更大的溶解速率和/或优越的生物利用度而言，不同的形式可以是优选的。还不可能预测特定化合物或化合物的盐是否将形成多晶型物、任何此类多晶型物是否将适合于治疗组合物中的商业用途、或者哪种多晶型物将显示此类令人希望的特性。
技术实现思路
本披露提供了处于游离形式(即非盐形式)的(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺的晶型。在一个具体实施例中，游离形式进一步包括水(本文被称为水合物)。因此，本披露提供了处于游离形式的(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺的晶型。本披露进一步提供了(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺的水合物的晶型。这些晶型的实施例包括本文被指定为A型和HA型的那些形式。本文用于标识特定形式的名称(例如“A型”或“HA型”)不应被认为对于具有相似或相同的物理和化学特征的任何其他物质的限制，而是应理解这些指定仅仅是应根据本文还呈现的特征信息而解释的标识符。附图说明图1提供了具有式I的化合物的游离形式(本文被指定为A型)的说明性XRPD谱，示出了X轴上的度2θ(2-theta)和Y轴上的相对强度。图2提供了具有式I的化合物的游离形式(本文被指定为A型)的说明性DSC。图3提供了具有式I的化合物的游离形式(本文被指定为A型)的说明性TGA。图4提供了具有式I的化合物的水合物形式(本文被指定为HA型)的说明性XRPD谱，示出了X轴上的度2θ(2-theta)和Y轴上的相对强度。图5提供了具有式I的化合物的水合物形式(本文被指定为HA型)的说明性DSC。图6提供了具有式I的化合物的水合物形式(本文被指定为HA型)的说明性TGA。下表1和2中分别列出了A型和HA型中的每种的XRPD峰的更详细的列表，其中还提供了相对强度％(I/I0x100)。应理解，由于例如仪器变化(包括仪器之间的差异)，在X-射线粉末衍射谱或X-射线粉末衍射图中以度2θ(°2θ)所测量的值中存在固有可变性。同样，应理解，在XRPD峰测量值中存在最高达±0.2°2θ的可变性，然而此类峰值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。还应理解，由于例如样品制备和/或储存和/或环境条件，来自XRPD实验和DSC/TGA实验的其他测量值(如相对强度和水含量)可能变化，然而所述测量值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。具体实施方式本披露涉及(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺(具有式I的化合物)的游离形式的晶型，本文对其进行描述和表征。本专利技术还涉及(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺的水合物的晶型。更具体地，本专利技术涉及(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺的半七水合物的晶型，本文对其进行描述和表征。在一个实施例中，本披露提供了(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺的游离形式的晶型(A型)，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图，在约25℃的温度下测量，该图包括一个代表性峰，就°2θ而言，在18.6±0.2°2θ。在另一个实施例中,XRPD图进一步包括选自4.1±0.2°2θ和16.3±0.2°2θ的一个或多个另外的代表性峰。在前述实施例的一个方面，XRPD图进一步包括在约25℃的温度下测量，选自18.2±0.2°2θ、和19.8±0.2°2θ的一个或多个另外的代表性峰。因此，具有式I的化合物的晶型的XRPD图可以包括在约25℃的温度下测量，选自18.6±0.2°2θ、4.1±0.2°2θ、16.3±0.2°2θ、18本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺的一种晶型，处于其游离形式。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180518 CN PCT/CN2018/0874481.化合物(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)吗啉-3-甲酰胺的一种晶型，处于其游离形式。


2.根据权利要求1所述的晶型，包括A型。


3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于：以下特征之一：
(i)在约25℃的温度下和的x-射线波λ长下测量，x-射线粉末衍射图包括就2θ而言在18.6±0.2°2θ、4.1±0.2°2θ和16.3±0.2°2θ处的代表性峰；
(ii)在约25℃的温度下和的x-射线波长λ下测量，x-射线粉末衍射图包括选自由以下组成的组的四个或更多个2θ值：4.1±0.2°、8.2±0.2°、15.2±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、18.2±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°和20.4±0.2；以及
(iii)在约25℃的温度下和的x-射线波长λ下测量，x-射线粉末衍射图包括选自由以下组成的组的五个或更多个2θ值：4.1±0.2°、8.2±0.2°、15.2±0.2°、16.3±0.2°、16.9±0.2°、18.2±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°和20.4±0.2。


4.根据权利要求1、2或3所述的晶型，具有与图1中所示的x-射线粉末衍射谱基本上相同的x-射线衍射谱。


5.根据权利要求1或2所述的晶型，具有与图2中所示的图基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热分析图。


6.根据权利要求1或2所述的晶型，具有与图3中所示的图基本上相同的热重量分析(TGA)图。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，基本上由A型组成。


8.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，其中所述晶型是基本上纯相形式的A型。


9.根据权利要求1所述的晶型，其中所述化合物是水合物。


10.根据权利要求9所述的晶型，包括HA型。


11.根据权利要求9或10所述的晶型，其特征在于：以下特征之一：
(i)在约25℃的温度下和的x-射线波λ长下测量，x-射线粉末衍射图包括就2θ而言在6.6±0.2°2θ、16.0±0.2°2θ和17.3±0.2°2θ处的代表性峰；
(ii)在约25℃的温度下和的x-射线波长λ下测量，x-射线粉末衍射图包括选自由以下组成的组的四个或更多个2θ值：6.6±0.2°、7.1±0.2°、10.6±0.2°、13.2±0.2°、14.3±0.2°、16.0±0.2°、17.3±0.2°、23.5±0.2°、26.5±0.2和27.3±0.2°2θ；以及
(iii)在约25℃的温度下和的x-射线波长λ下测量，x-射线粉末衍射图包括选自由以下组成的组的五个或更多个2θ值：6.6±0.2°、7.1±0.2°、10.6±0.2°、13.2±0.2°、14.3±0.2°、16.0±0.2°、17.3±0.2°、23.5±0.2°、26.5±0.2和27.3±0.2°2θ。


12.根据权利要求9、10或11所述的晶型，具有与图4中所示的x-射线粉末衍射谱基本上相同的X-射线衍射谱。


13.根据权利要求9或10所述的晶型，具有与图5中所示的图基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热分析图。


14.根据权利要求9或10所述的晶型，具有与图6中所示的图基本上相同的热重量分析(TGA)图。


15.根据权利要求1、和9至14中任一项所述的晶型，其中所述水合物是半七水合物。


16.根据权利要9至15中任一项所述的晶型，基本上由HA型组成。


17.根据权利要求9至15中任一项所述的晶型，其中所述晶型是基本上纯相形式的HA型。


18.一种药物组合物，包含选自由以下组成的组的晶型：根据权利要求1至17中任一项所述的A型、HA型；及其组合，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。


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【专利技术属性】
技术研发人员：N·比厄里，A·柯迪考斯基，李斌，P·卢斯滕贝格尔，R·拉莫斯，V·塞图拉曼，张思思，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH