吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物技术

本发明专利技术提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物。该吡咯并喹啉醌二钠盐结晶使用Cu‑‑Kα放射线进行X‑射线粉末衍射得到的衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：9.4°、11.8°、13.6°、15.1°、16.1°、18.9°、20.0°、23.8°、26.5°、27.5°、28.5°，其中2θ角度的误差为±0.2°，且16.1°和18.9°之间无特征峰。具有上述特征峰的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶结构稳定、不易吸湿，因此其化学和物理稳定性较高，较易储存，另外其溶解性好，具有理想的加工和应用性能，因此在医药、功能性食品以及化妆品中的应用较为可靠。

【技术实现步骤摘要】
吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物
本专利技术涉及吡咯并喹啉醌二钠盐的制备领域，具体而言，涉及一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物。
技术介绍
吡咯并喹啉醌(pyrroloquinolinequinone，下文简称为PQQ)，化学名称为4,5-二氢-4,5-二氧代-1H-吡咯并[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸(4，5-Dihydro-4，5-dioxo-1H-pyrrolo[2，3-f]quinoline-2，7，9一tricarboxylicAcid)，又名methaxatin；其结构式如下：PQQ是从微生物中发现的小分子化合物，广泛分布于人体的各组织器官中，被称为第十四种维生素；并广泛应用于医药、功能性食品及化妆品领域。PQQ是多种氧化还原酶的辅基，具有强大的清除自由基功能从而在体内发挥重要作用。它能有效预防和治疗四氯化碳引起的肝损伤，对酒精性脂肪肝的预防和治疗具有显著作用，有望成为新型的肝损伤防治药物，具有良好的临床应用前景。PQQ可以通过化学合成和发酵制得，已有商品化PQQ产品上市销售。目前市场所销售的PQQ大多为二钠盐，目前研究显示，通过现有技术方法获得的吡咯并喹啉醌二钠盐的结晶晶型不稳定、吸湿性大，在常温储存的温度范围内，湿度变化幅度大，固体状态不理想，不适于加工，从而对吡咯并喹啉醌钠盐的应用和储存不利。公开号为CN102471336B的中国专利公开了PQQ二钠盐的晶型和制备方法，但是其晶体极易吸湿，不利于加工与储存。公开号为CN103619842B的中国专利公开了PQQ二钠盐的两种晶型，其晶体不稳定，易吸水转化为其它晶型。公开号为CN102942567B的中国专利公开的晶型A虽然引湿性有所改善，为65％-85％RH下的仍存在引湿性，但是优于使用了有机溶剂因此无法实行大规模的生产。因此，提供一种结晶度高、纯度高、稳定性高、易于过滤、干燥、储存的晶型及其适合大规模生产、无溶剂残留、环保无污染的制备方法成为亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物，以解决现有技术中的吡咯并喹啉醌二钠盐易吸水的问题。为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，吡咯并喹啉醌二钠盐结晶使用Cu--Kα放射线进行X-射线粉末衍射得到的衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：9.4°、11.8°、13.6°、15.1°、16.1°、18.9°、20.0°、23.8°、26.5°、27.5°、28.5°，其中2θ角度的误差为±0.2°，且16.1°和18.9°之间无特征峰。进一步地，上述衍射图谱如图1所示。进一步地，上述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶为一水合物。根据本专利技术的另一方面，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，提供吡咯并喹啉醌三钠盐的水溶液；步骤S2，将水溶液的pH值调节至3.0～4.0以进行酸化，得到酸性水溶液；步骤S3，将酸性水溶液在5～25℃下进行结晶，得到粗晶体；以及步骤S4，对粗晶体进行提纯和干燥，得到吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。进一步地，上述步骤S1包括：将吡咯并喹啉醌三钠盐与水混合后加热搅拌得到水溶液，优选加热的温度为55～85℃。进一步地，上述步骤S2采用酸调节水溶液的pH值，优选酸选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、乳酸和柠檬酸的一种或多种，优选酸化的时间为5min～24h，进一步优选为40～60min。进一步地，上述步骤S3包括对酸性水溶液进行降温后保温以实现结晶，优选步骤S3的持续时间为15min～13h，优选20min～6h。进一步地，上述步骤S4包括：对粗晶体进行过滤、洗涤和干燥，优选干燥为真空干燥，优选真空干燥的温度为20～100℃，优选为50～80℃，进一步优选真空干燥的时间为5～24h。根据本专利技术的另一方面，提供了一种组合物，包括上述任一种的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。进一步地，上述组合物为药物组合物或功能性食品组合物。应用本专利技术的技术方案，具有上述特征峰的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶结构稳定、不易吸湿，因此其化学和物理稳定性较高，较易储存，另外其溶解性好，具有理想的加工和应用性能，因此在医药、功能性食品以及化妆品中的应用较为可靠。附图说明构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中：图1示出了根据本专利技术的实施例1得到的PQQ二钠盐的X-射线粉末衍射(XRD)图谱；图2示出了根据本专利技术的实施例1得到的PQQ二钠盐的热重分析(TGA)图；图3示出了根据本专利技术的实施例1得到的PQQ二钠盐的差示扫描量热分析(DSC)图；图4示出了根据本专利技术的比较例1得到的PQQ二钠盐的X-射线粉末衍射(XRD)图谱；以及图5示出了根据本专利技术的比较例2得到的PQQ二钠盐的X-射线粉末衍射(XRD)图谱。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本专利技术。如本申请
技术介绍
所分析的，现有技术中虽然有多种吡咯并喹啉醌二钠盐的方法以及多种晶型，但是目前所得到的吡咯并喹啉醌二钠盐晶体易吸湿，导致其不稳定不易保存，为了解决该问题，本申请提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物。在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，该吡咯并喹啉醌二钠盐结晶使用Cu-Kα放射线进行X-射线粉末衍射得到的衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：9.4°、11.8°、13.6°、15.1°、16.1°、18.9°、20.0°、23.8°、26.5°、27.5°、28.5°，其中2θ角度的误差为±0.2°，且16.1°和18.9°之间无特征峰。具有上述特征峰的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶结构稳定、不易吸湿，因此其化学和物理稳定性较高，较易储存，另外其溶解性好，具有理想的加工和应用性能，因此在医药、功能性食品以及化妆品中的应用较为可靠。进一步优选上述衍射图谱如图1所示。另外，经过试验验证，本申请具有上述晶体结构的吡咯并喹啉醌二钠盐为一水合物。在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，提供吡咯并喹啉醌三钠盐的水溶液；步骤S2，将水溶液的pH值调节至3.0～4.0以进行酸化，得到酸性水溶液；步骤S3，将酸性水溶液在5～25℃下进行结晶，得到粗晶体；以及步骤S4，对粗晶体进行提纯和干燥，得到吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。本申请上述制备方法利用水溶解吡咯并喹啉醌三钠盐而不采用有机溶剂做溶剂，经过后续的酸化后，得到吡咯并喹啉醌二钠盐；进一步结晶后得到吡咯并喹啉醌二钠盐，该吡咯并喹啉醌二钠盐结晶使用Cu-Kα放射线进行X本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶使用Cu--Kα放射线进行X-射线粉末衍射得到的衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：9.4°、11.8°、13.6°、15.1°、16.1°、18.9°、20.0°、23.8°、26.5°、27.5°、28.5°，其中2θ角度的误差为±0.2°，且16.1°和18.9°之间无特征峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶使用Cu--Kα放射线进行X-射线粉末衍射得到的衍射图谱至少在以下2θ角度具有特征峰：9.4°、11.8°、13.6°、15.1°、16.1°、18.9°、20.0°、23.8°、26.5°、27.5°、28.5°，其中2θ角度的误差为±0.2°，且16.1°和18.9°之间无特征峰。


2.根据权利要求1所述的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，其特征在于，所述衍射图谱如图1所示。


3.根据权利要求1所述的吡咯并喹啉醌二钠盐结晶，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶为一水合物。


4.一种吡咯并喹啉醌二钠盐结晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S1，提供吡咯并喹啉醌三钠盐的水溶液；
步骤S2，将所述水溶液的pH值调节至3.0～4.0以进行酸化，得到酸性水溶液；
步骤S3，将所述酸性水溶液在5～25℃下进行结晶，得到粗晶体；以及
步骤S4，对所述粗晶体进行提纯和干燥，得到所述吡咯并喹啉醌二钠盐结晶。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋章润，卢时湧，孙新强，邵东，劳学军，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33