IL-15/IL-15RA异二聚体FC融合蛋白及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新颖IL‑15/IL‑15Rα异二聚体Fc融合蛋白及其用途。IL‑15/IL‑15Rα异二聚体Fc融合蛋白可以施用于患者以治疗癌症。在某些情况下，IL‑15/IL‑15Rα异二聚体Fc融合蛋白与检查点阻断抗体例如PD‑1抗体联合施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL-15/IL-15RA异二聚体FC融合蛋白及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2018年4月18日提交的美国临时申请62/659,563、2018年6月12日提交的美国临时申请62/684,143、2018年8月29日提交的美国临时申请62/724,396和2018年11月7日提交的美国临时申请62/756,800的优先权，其公开内容通过引用全部并入本文。
技术介绍
在癌症免疫治疗中，两种非常有前途的方法包括基于细胞因子的治疗和对免疫检查点蛋白例如PD-1的阻断。细胞因子例如IL-2和IL-15有助于B细胞、T细胞和NK细胞的增殖和分化。这两种细胞因子均通过与三聚复合物结合而发挥其细胞信号传导功能，所述三聚复合物由两个共有受体，即共同γ链(γc；CD132)和IL-2受体β链(IL-2Rβ；CD122)，以及每种细胞因子特有的α链受体：IL-2受体α(IL-2Rα；CD25)或IL-15受体α(IL-15Rα；CD215)组成。这两种细胞因子均被认为是肿瘤学中潜在有价值的治疗剂，并且IL-2已被批准用于患有转移性肾细胞癌和恶性黑素瘤的患者。尽管正本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括施用：/n治疗有效量的IL-15/IL-15Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包括：/na)第一单体，其从N-端至C-端包含：/ni)IL-15受体α(IL-15Rα)寿司结构域；/nii)第一结构域连接子；和/niii)包含CH2-CH3的第一变体Fc结构域；和/nb)第二单体，其从N-端至C-端包含：/ni)变体IL-15结构域，其包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列和选自N4D/N65D、D30N/N65D和D30N/E64Q/N65D的氨基酸取代的任一个；/nii)第二结构域连接子；和/niii)包含CH2-CH3的第二变异Fc结构域；/n其中根...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180418 US 62/659,563;20180612 US 62/684,143;20181.一种在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括施用：
治疗有效量的IL-15/IL-15Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包括：
a)第一单体，其从N-端至C-端包含：
i)IL-15受体α(IL-15Rα)寿司结构域；
ii)第一结构域连接子；和
iii)包含CH2-CH3的第一变体Fc结构域；和
b)第二单体，其从N-端至C-端包含：
i)变体IL-15结构域，其包含SEQIDNO：2的氨基酸序列和选自N4D/N65D、D30N/N65D和D30N/E64Q/N65D的氨基酸取代的任一个；
ii)第二结构域连接子；和
iii)包含CH2-CH3的第二变异Fc结构域；
其中根据EU编号，第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域具有一组选自由以下组成的群组的氨基酸取代：S267K/L368D/K370S：S267K/S364K/E357Q；S364K/E357Q：L368D/K370S；L368D/K370S：S364K；L368E/K370S：S364K；T411E/K360E/Q362E：D401K；L368D/K370S：S364K/E357L和K370S：S364K/E357Q；和
治疗有效量的检查点阻断抗体，其选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗TIM3抗体、抗TIGIT抗体、抗LAG3抗体和抗CTLA-4抗体。


2.一种在患者中诱导T细胞扩增的方法，包括施用：
治疗有效量的IL-15/IL-15Rα异二聚体Fc融合蛋白，其包括：
a)第一单体，其从N-端至C-端包含：
i)IL-15受体α(IL-15Rα)寿司结构域；
ii)第一结构域连接子；和
iii)包含CH2-CH3的第一变体Fc结构域；和
b)第二单体，其从N-端至C-端包含：
i)变体IL-15结构域，其包含SEQIDNO：2的氨基酸序列和选自N4D/N65D、D30N/N65D和D30N/E64Q/N65D的氨基酸取代的任一个；
ii)第二结构域连接子；和
iii)包含CH2-CH3的第二变异Fc结构域；
其中根据EU编号，第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域具有一组选自由以下组成的群组的氨基酸取代：S267K/L368D/K370S：S267K/S364K/E357Q；S364K/E357Q：L368D/K370S；L368D/K370S：S364K；L368E/K370S：S364K；T411E/K360E/Q362E：D401K；L368D/K370S：S364K/E357L和K370S：S364K/E357Q；和
治疗有效量的检查点阻断抗体，其选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗TIM3抗体、抗TIGIT抗体、抗LAG3抗体和抗CTLA-4抗体。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述变体IL-15结构域包含SEQIDNO：2的氨基酸序列和氨基酸取代D30N/E64Q/N65D。


4.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述IL-15Rα寿司结构域包含SEQIDNO：4的氨基酸序列。


5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域具有S364K/E357Q：L368D/K370S取代。


6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述第一变体Fc结构域具有S364K/E357Q取代和第二变体Fc结构域L368D/K370S取代。


7.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域各自包含M428L/N434S取代。


8.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述第一变体Fc结构域和第二变体Fc结构域各自包含E233P/L234V/L235A/G236del/S267K取代。


9.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述IL-15/IL-15Rα异二聚体Fc融合蛋白和检查点阻断抗体同时或顺序施用。
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·博尔奈特，J·德斯加尔莱斯，R·拉什德，R·瓦尔玛，C·邦松，
申请(专利权)人：XENCOR股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US