一种治疗多发性硬化的药物组合物及其制备制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗多发性硬化的药物组合物以及该组合物的制备方法，所述的组合物包括醋酸格拉替雷和生物素钠。该组合物的制备方法，包括如下步骤：一、室温下将生物素搅拌悬浮于水中，缓慢加入氢氧化钠溶液，直至生物素全部溶解，氢氧化钠与生物素的摩尔量相等，干燥后得生物素钠；二、室温下将醋酸格拉替雷和生物素钠在医学上可接受的载体中溶解，溶液pH值调节在5.5～7.5，定容，除菌过滤，制得醋酸格拉替雷和生物素钠组合物溶液，或冻干制得冻干粉。本发明专利技术的优点在于：醋酸格拉替雷与生物素钠联合用药协同作用，能更有效地治疗多发性硬化症。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗多发性硬化的药物组合物及其制备
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种多发性硬化的药物及其制备。
技术介绍
多发性硬化(MultipleSclerosis，MS)是一种常见的以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为特征的自身免疫性疾病，多发性硬化可引起感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、讲话困难、认知障碍和平衡障碍等症状，严重的可以导致活动性障碍和残疾。多发性硬化在欧洲白人中的发病率高达1/2000，大多数患者症状首次发作的年龄在20-30岁之间。在美国，多发性硬化是导致中青年致残的第二大原因，仅次于车祸。在80％的病例中，该疾病最初是通过发作而进展，数周或数月后完全康复(完全减退期)或伴有后遗症。然而，仍有高达40％-70％的病例，在经历最初减退期后进展为渐进形式，部分患者随时间推移，逐渐发生功能性后遗症，在多发性硬化发病后的平均20年，行走能力逐渐丧失。醋酸格拉替雷(GlatiramerAcetate，GA)，是一种人工合成的混合肽类制剂，由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和赖氨酸四种氨基酸组成，它是以色列梯瓦(TEVA)公司原研开发的产品，是目前世界上用于治疗多发性硬化最主要的药物之一，在欧美市场占有极高比例。醋酸格拉替雷的化合物专利早已于2014年到期，但因其技术门槛高，我国国内仍没有仿制药的制剂品种上市。醋酸格拉替雷中的四种氨基酸，在中枢神经系统的髓鞘碱性蛋白中常见，在体内可以作为免疫系统的诱饵，从而减缓自身免疫作用引起的病变退化。通常多发性硬化的临床诊断需要发现两个阶段的症状和征兆，但是FDA批准在第一阶段症状出现后就可以使用醋酸格拉替雷了。醋酸格拉替雷是目前唯一一种可在疾病早期使用的药物。生物素(或维生素H)，是一种普遍存在的维生素，微溶于水，其天然存在于多种食物中，例如内脏、蛋类、蔬菜等。现代医学研究建议人们每天摄入0.03毫克的生物素。在体内，生物素是能量代谢和脂肪酸产生过程中羧化酶的辅酶，是脂肪和蛋白质代谢不可或缺的物质，生理功能极为重要，但其在血液中的半衰期短，仅为2h左右。2015年，一项来自MedDay制药公司的Ⅲ期临床试验结果显示，生物素在改善进行型多发性硬化症时涉及到两个过程：促进髓鞘形成以及增加能量的代谢。具体而言，口服大剂量生物素有助于减缓、阻止甚至于完全扭转与中枢神经系统脱髓鞘相关的进行型障碍，从而改善进行型多发性硬化症的病患症状。醋酸格拉替雷和生物素的分子结构式如下：如上所述，醋酸格拉替雷和生物素可以在不同的环节起效，醋酸格拉替雷能改善自身的免疫系统，生物素则能促进髓鞘、并增强病患的能量代谢。由于醋酸格拉替雷是混合多肽制剂，稳定性差，而生物素仅微溶于水，因此目前临床上，醋酸格拉替雷是一种预充式的无菌注射针剂，生物素则是以口服的片剂为主。二者在给药方式和剂型上均不同。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗多发性硬化的药物组合物及其制备。本专利技术的目的，将通过以下技术方案得以实现：一种治疗多发性硬化的药物组合物，其特征在于：包括醋酸格拉替雷和生物素钠。进一步地，前述的一种治疗多发性硬化的药物组合物，其中，该药物组合物为无菌注射液或冻干无菌粉末。更进一步地，前述的一种治疗多发性硬化的药物组合物，其中，无菌注射液中，醋酸格拉替雷的浓度为10mg/mL，生物素钠的浓度为100mg/mL；冻干无菌粉末中，醋酸格拉替雷和生物素钠的质量比为1：10。一种醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的制备方法，包括如下步骤：一、生物素制备生物素钠：室温下将生物素搅拌悬浮于水中，缓慢加入氢氧化钠溶液，直至生物素全部溶解，氢氧化钠与生物素的摩尔量相等，干燥后得生物素钠；二、配制醋酸格拉替雷和生物素钠组合物：室温下将醋酸格拉替雷和生物素钠在医学上可接受的载体中溶解，溶液pH值调节在5.5～7.5，定容或定重，除菌过滤，制得醋酸格拉替雷和生物素钠组合物溶液。进一步地，所述的一种醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的制备方法，其中，第二步骤中，医学上可接受的载体为注射用水。进一步地，所述的一种醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的制备方法，其中，第二步骤中，除菌过滤采用的0.22μm的聚偏二氟乙烯(PVDF)过滤膜或聚醚砜(PES)过滤膜过滤。进一步地，所述的一种醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的制备方法，其中，制得的醋酸格拉替雷和生物素钠组合物溶液中，醋酸格拉替雷的浓度为10mg/mL，生物素钠的浓度为100mg/mL。本专利技术中提出的醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的无菌注射液，申请人充分考虑了其中高浓度生物素钠带来的高渗透势问题，因为预期给药方式为皮下注射或静脉注射，日剂量为醋酸格拉替雷20-40mg与生物素钠200-400mg，这种小容量(<4mL)注射液可以允许有一定量的高渗透势，根据试验，所述浓度为100mg/mL生物素钠及组合物溶液的渗透势对血浆中血液细胞影响较小。更进一步地，所述的一种醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的制备方法，其中，将制得的醋酸格拉替雷和生物素钠组合物溶液灌装进入至无菌生物袋，制成醋酸格拉替雷和生物素钠组合物注射液母液。制得的醋酸格拉替雷和生物素钠组合物溶液可以按不同规格，优选0.5mL至5mL，无菌分装进西林瓶、注射针或安剖瓶，制成适合临床使用的小剂量无菌注射液。更进一步地，所述的一种醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的制备方法，其中，将制得的醋酸格拉替雷和生物素钠组合物溶液分装进西林瓶，然后将西林瓶装载进冻干机，冻干胶塞半加塞；冻干程序：-45℃4h，-25℃16h，-15℃12h，0℃2h，5℃2h，20℃>4h；冻干结束后，破真空，压塞，西林瓶出箱，轧铝盖，制得醋酸格拉替雷和生物素钠组合物注射用冻干无菌粉成品，冻干无菌粉成品中醋酸格拉替雷和生物素钠的质量比为1:10。本专利技术突出效果为：多发性硬化症是一种自身免疫病，没有药物可以治愈，醋酸格拉替雷是现有的治疗多发性硬化症最安全的药，但药效不是很明显，生物素治疗多发性硬化症处于临床阶段，两种药物的作用机理不同。然而本专利技术申请创造性地先将生物素转变为生物素钠，使其水溶性大大提高，然后再将其与醋酸格拉替雷复配，制成便于皮下注射或静脉注射给药的注射液或冻干粉制剂，解决了制剂组合物制备难题，将醋酸格拉替雷与生物素钠联合用药协同作用，能更有效地治疗多发性硬化症。具体实施方式：下面通过具体实验对本专利技术申请进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实验仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实验一。生物素钠的制备：称取1.00Kg的生物素，倒入20L玻璃反应釜中，加入10L的纯化水，开启搅拌。另称取160g的固体氢氧化钠，配制成质量分数为10％的氢氧化钠水溶液。向生物素悬液中缓慢加入上述氢氧化钠溶液，期间注意搅拌和混悬液pH，直至目视生物素全部溶解。继续搅拌，并调节溶液pH至6.5。将制成的溶液分盘载入冻干机，冷冻干燥，制得转盐后的生物素钠1.05Kg。实验二。醋酸格拉替雷和生物素钠组合物注射液的制备：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗多发性硬化的药物组合物，其特征在于：包括醋酸格拉替雷和生物素钠。/n

【技术特征摘要】
1.一种治疗多发性硬化的药物组合物，其特征在于：包括醋酸格拉替雷和生物素钠。


2.根据权利要求1所述的一种治疗多发性硬化的药物组合物，其特征在于：该药物组合物为无菌注射液或冻干无菌粉末。


3.根据权利要求2所述的一种治疗多发性硬化的药物组合物，其特征在于：无菌注射液中，醋酸格拉替雷的浓度为10mg/mL，生物素钠的浓度为100mg/mL；冻干无菌粉末中，醋酸格拉替雷和生物素钠的质量比为1：10。


4.一种醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的制备方法，包括如下步骤：一、生物素制备生物素钠：室温下将生物素搅拌悬浮于水中，缓慢加入氢氧化钠溶液，直至生物素全部溶解，氢氧化钠与生物素的摩尔量相等，干燥后得生物素钠；二、配制醋酸格拉替雷和生物素钠组合物：室温下将醋酸格拉替雷和生物素钠在医学上可接受的载体中溶解，溶液pH值调节在5.5～7.5，定容，除菌过滤，制得醋酸格拉替雷和生物素钠组合物溶液。


5.根据权利要求4所述的一种醋酸格拉替雷和生物素钠组合物的制备方法，其特征在于：第二步骤中，医学上可接受的载体为注射用水。


6.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：金永生，靳彩娟，陆晓华，周巧云，姚亦明，
申请(专利权)人：苏州融析生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32