结合膜联蛋白的苯并二氮杂类和苯并硫杂吖庚因衍生物和HBSAG肽,其组合物和用途制造技术

本发明专利技术涉及可以抑制膜联蛋白和膜联蛋白结合蛋白之间的相互作用的衍生有肽的１，４－苯并二氮杂＊类或１，４－苯并硫杂吖庚因类。具体地说，本发明专利技术涉及能抑制膜联蛋白和结合膜联蛋白的病毒蛋白质之间的相互作用的１，４－苯并二氮杂＊类或１，４－苯并硫杂吖庚因类衍生物，所述病毒蛋白质是例如ＨＢＶ的ＨｂｓＡｇ蛋白、巨细胞病毒的糖蛋白Ｂ或者来自流感病毒的任何膜联蛋白结合蛋白。这些１，４－苯并二氮杂＊类或１，４－苯并硫杂吖庚因衍生物可以用来预防或治疗其中涉及膜联蛋白家族成员和膜联蛋白结合蛋白之间的相互作用的疾病，例如ＨＢＶ和／或ＨＤＶ感染、巨细胞病毒感染或流感病毒感染。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其组合物和用途的制作方法
本专利技术涉及发现衍生有肽链的1,4-苯并二氮杂类和1,4-苯并硫杂吖庚因类抑制HbsAg对膜联蛋白V的结合。因此本专利技术涉及这样的分子及其治疗乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒感染或者其中涉及蛋白质与膜联蛋白家族成员相互作用的任何其它疾病的用途。
技术介绍
乙型肝炎病毒(HBV)属于嗜肝DNA病毒，其特征在于显著的趋肝性和物种特异性。丁型肝炎病毒(HDV)代表HBV的天然存在的亚病毒随伴体(Rizetto等，1986)。HBV引起主要的医学问题，例如慢性肝病和肝细胞癌症(Schroder和Zentgraf,1990)。与单独的HBV感染相比HDV超感染通常更加严重。估计全球有300百万人携带该病毒，同时在美国就有7万携带者共同感染HDV。在HBV基因组中，更具体地说在S基因中(也参见下面自然段)，存在天然序列变异。以该序列差异百分率为基础设计了HBV的A至F基因型(有关综述参见Magnius和Norder,1995)。被膜HBV由三种相关的糖蛋白组成，将它们称作乙型肝炎表面抗原(HBsAg)，其是S基因的产物1)“小”跨膜蛋白，也称之为主要蛋白或小S-蛋白，由226个氨基酸(aa)组成，2)“中”蛋白质，其包括小S-蛋白和在N-末端的相应于S基因的前-S2区的55个另外的氨基酸，和3)“大”蛋白质由相应于下面区的389或400个氨基酸组成S+前-S2+前-S1(108-119N-末端aa)(Heerman等，1984；Robinson等，1987)。HDV的被膜也完全由HBV衍生并且主要由小HBsAg,5-10％中HBsAg组成，没有大HBsAg或者大HBsAg少于1％(Bonino等，1986)。流感病毒引起复发性流行病，甚至是全球性传染病。这些传染病爆发期间的缺勤导致巨大经济损失并且伴随住院率增加，甚至导致源于呼吸病的死亡(有关综述参见Cox和Fukuda,1998)。巨细胞病毒(cytomegalovirus)是疱疹病毒家族的一个成员并且是无免疫应答个体例如艾滋病患者的重要的病原体。在疱疹病毒的包膜内存在称之为糖蛋白B的蛋白质。证明该蛋白质对于感染是必需的，所述感染包括进入宿主细胞和细胞至细胞的传播(Cai等，1988)。膜联蛋白Ⅴ(也称之为内联蛋白Ⅱ，胎盘抗凝蛋白，PP4或脂皮质蛋白Ⅴ)是结构上相关的Ca2+-依赖性磷脂-结合蛋白家族的一个成员，已知为分子量在32-67kDa之间的膜联蛋白(Klee,1988；Zaks和Creutz,1990)。在各种组织中发现膜联蛋白Ⅴ，例如肝，脾，肺，肠和胎盘(Walker等，1990)。曾经描述过该蛋白质以Ca2+-依赖性方式结合胎盘膜(Haigler等，1987)并且体外抑制血液凝固(Grundmann等，1988)和磷脂酶A2活性(Pepinsky等，1988)。其它研究人员证明膜联蛋白Ⅴ行为象整合膜蛋白并且形成钙-选择性阳离子通道(Rojas等，1990；Bianchi等，1992)。最近证明1,4-苯并二氮杂类(Hofmann等，1998)和1,4-苯并硫杂吖庚因类(Kaneko等，1997a,b)能结合膜联蛋白Ⅴ。膜联蛋白Ⅱ与膜联蛋白Ⅴ相关并且也结合1,4-苯并二氮杂类(Hofmann等，1998)。膜联蛋白也起着大量的与非病毒蛋白质结合的作用，所述非病毒蛋白质例如胶原蛋白，腱生蛋白，肌动蛋白，突触蛋白，钙影蛋白，胰岛素受体，纤溶酶原等等(有关综述参见Sheldon和Chen,1996)。我们最近证明人肝质膜上存在的膜联蛋白Ⅴ，以Ca2+-依赖性方式特异性结合“小”HBsAg(Hertogs等，1993；WO94/01554)。用天然人肝膜联蛋白Ⅴ或重组膜联蛋白Ⅴ免疫的兔，或者用兔抗膜联蛋白VIgG的F(ab’)2-片段免疫的鸡自发性产生特异性识别HBsAg的抗-特应抗体(Ab2)的发现进一步支持HBsAg和膜联蛋白Ⅴ之间的受体-配体关系(Hertogs等，1994)。我们还证明HDV颗粒通过包含HBV包膜的HBsAg结合膜联蛋白Ⅴ(de Bruin等，1994)。WO97/07268中描述了膜联蛋白Ⅴ结合中涉及的HBsAg上的位点位置。该区域中这些位点由“小”HBsAg的100-160个氨基酸组成，估计其位于该病毒的外表面(有关综述参见Berting等，1995)。也证明了流感病毒与膜联蛋白Ⅴ的结合(Huang等，1996)和巨细胞病毒与膜联蛋白Ⅱ的结合(Pietropaolo和Compton,1997)。从上述文献清楚得知HBV和/或HDV感染以及其它病毒感染例如流感和巨细胞病毒感染依然是一个主要的健康问题。因此开发出干扰HBV和/或HDV或这些其它病毒的生活周期的新的药物依然是一个主要的需求。以HBV和/或HDV或这些其它病毒与膜联蛋白的结合被抑制这样一种方式结合膜联蛋白的化合物可能是干扰这些病毒的生活周期的好的候选者，因此可能是用作治疗病毒感染的药物的好的候选者。因此，迫切需要提供与膜联蛋白特异性作用，同时抑制HBV和/或HDV或这些其它病毒与膜联蛋白的相互作用的分子。本专利技术的目的本专利技术的目的是抑制膜联蛋白与膜联蛋白结合蛋白的相互作用。本专利技术更具体的目的是抑制膜联蛋白与能结合膜联蛋白的病毒蛋白的相互作用。本专利技术另一个更具体的目的是抑制膜联蛋白Ⅴ与HBV的表面抗原的相互作用。本专利技术另一个更具体的目的是抑制膜联蛋白Ⅱ与巨细胞病毒的糖蛋白B的相互作用。本专利技术另一个更具体的目的是抑制膜联蛋白Ⅴ与衍生自结合膜联蛋白Ⅴ的任何流感病毒株的蛋白质的相互作用。本专利技术另一个目的是预防或治疗其中涉及膜联蛋白家族成员与膜联蛋白结合蛋白之间的相互作用的任何疾病。本专利技术更具体的目的是预防或治疗其中涉及膜联蛋白家族成员与病毒蛋白之间的相互作用的任何病毒疾病。本专利技术另一个更具体的目的是预防或治疗HBV和/或HDV感染。本专利技术另一个更具体的目的是预防或治疗巨细胞病毒感染。本专利技术另一个更具体的目的是预防或治疗流感病毒感染。认为通过下面的实施方案实现本专利技术的所有这些目的。本专利技术的详细描述本文描述的本专利技术引用先前公开的工作和未结案专利申请。举例来说，这样的工作由科技文献，专利或未结案专利申请组成。上文或下文中引用的所有这些公开物和申请在这里引作参考。本专利技术涉及衍生有一个或多个肽的1,4-苯并二氮杂类和1,4-苯并硫杂吖庚因类。具体地说，本专利技术涉及衍生有一个或多个肽使得该衍生物抑制膜联蛋白和一些膜联蛋白结合蛋白之间的相互作用的1,4-苯并二氮杂类和1,4-苯并硫杂吖庚因类。结合HBV病毒进入中涉及的分子--膜联蛋白Ⅴ的1,4-苯并二氮杂类和1,4-苯并硫杂吖庚因类不抑制HBV对膜联蛋白Ⅴ的结合。本申请以这些化合物衍生肽配体时膜联蛋白Ⅴ和HBV的HBsAg之间的相互作用可以被抑制的惊人发现为基础。这些新的1,4-苯并二氮杂类和1,4-苯并硫杂吖庚因类的衍生物因此是干扰HBV和/或HDV和结合一般来说膜联蛋白或者更具体地说膜联蛋白Ⅴ的其它病毒的生活周期的药物发现中的新的前导。这些分子一般可以干扰膜联蛋白与另一种蛋白质的任何相互作用。通过将1,4-苯并二氮杂类或1,4-苯并硫杂吖庚因类选择性衍生化，可以以特定途径导向这些相互作用的任一本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据式Ⅰ的衍生有一个或多个包含膜联蛋白结合蛋白的膜联蛋白结合表位的肽或者其部分的化合物，前提是所述化合物不是ＢＤＡ７５３，根据式Ⅱ的化合物或根据式Ⅲ的化合物。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：E德普拉，H梅雷尔斯，G梅尔滕斯，
申请(专利权)人：基因创新有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]