本发明专利技术公开了一种２－乙硫基－５－溴苯并噻唑的制备方法，依次包括以下步骤：１）将乙醇、氢氧化钠溶液、２－巯基苯并噻唑和溴乙烷混合后进行反应，直至２－巯基苯并噻唑反应完毕；２）待步骤１）所得的产物冷却至室温后分相，再进行洗涤和减压蒸馏等，得到２－乙硫基苯并噻唑；３）将２－乙硫基苯并噻唑溶于低级卤代烃中，加入Ｎ－溴丁二酰亚胺进行反应；４）待步骤３）所得的反应液冷却至室温后，依次经过滤、洗涤、干燥和减压蒸馏，得到橙红色的２－乙硫基－５－溴苯并噻唑的蜡状固体产物。采用本发明专利技术的方法制备２－乙硫基－５－溴苯并噻唑，具有工艺简洁、收率高、成本低、三废排放少等特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种有机化合物的合成方法，特别是2-乙硫基-5-溴苯并噻唑(5-bromo-2-(ethylthio)benzo[d]thiazole)的合成方法。
技术介绍
2-乙硫基-5-溴苯并噻唑，其分子式为C9H8BrNS2，结构式如式1所示；其是合成新型癌症治疗药物酶激抑制剂IGF-1R的重要中间体，在专利WO2007056170中，所采用的合成方法是以2-巯基-5-溴苯并噻唑为原料与卤代烃反应制得目标产物。根据文献(W.A.Boggust and W.Cocker，Journal of the Chemical Society(Resumed)1949，355-362.)报道，在苯并噻唑环5位上引入的溴原子的方法：经硝化和还原得到5-氨基苯并噻唑，再经重氮化和Sandmeyer反应可得到相应的溴代产物。该方法在相应的化合物合成中得到了应用(A.McKillop，T.S.B.Sayer and G.C.A.Bellinger，The Journal of Organic Chemistry 1976，41，1328-1331.)。 上述方法存在着以下不足之处：合成路线长，硝化、重氮化均有较大的安全隐患，且反应收率较低，三废排放大，生产成本高。 式1
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种工艺简洁、收率高、成本低、三废排放少的2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的制备方法，为苯并噻唑环5位上引入的溴原子提出一种更先进的方法。 为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的制备方法；以2-巯基苯并噻唑为原料，依次包括以下步骤： 1)、先将乙醇和氢氧化钠溶液加热至回流状态，然后加入2-巯基苯并噻唑，再滴加溴乙烷，于回流状态进行反应，直至2-巯基苯并噻唑反应完毕(反应时间为1.5～2.5小时)；氢氧化钠与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1.0～1.2∶1，溴乙烷与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为 1.0～1.2∶1； 2)、待步骤1)所得的产物冷却至室温后，分相(静置即可分相)，将分离出的有机层溶于二氯甲烷，用水洗涤，干燥，最后减压蒸馏，得到2-乙硫基苯并噻唑； 3)、将2-乙硫基苯并噻唑溶于低级卤代烃中，加热至低级卤代烃的沸点，然后加入作为溴化试剂的N-溴丁二酰亚胺(NBS)保持上述反应温度进行反应，反应时间为5～10小时；N-溴丁二酰亚胺与2-乙硫基苯并噻唑的摩尔比为1.2～1.8∶1； 4)、待步骤3)所得的反应液冷却至室温后，过滤以除去作为副产物的丁二酰亚-->胺，将所得的滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤以除去滤液所含的溴(仅含少量溴)；干燥，再减压蒸馏除去低级卤代烃，得到橙红色的2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的蜡状固体产物。 作为本专利技术的2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的制备方法的改进：将2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的蜡状固体产物于醇类溶剂中重结晶，得2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的片状晶体产物。 作为本专利技术的2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的制备方法的进一步改进： 步骤1)氢氧化钠溶液中的氢氧化钠的质量浓度为15～25％；乙醇的用量为：每mmol的2-巯基苯并噻唑对应5～10mL的乙醇。 步骤3)中的低级卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷；因此加热至低级卤代烃的沸点一般是指加热至40℃～80℃。低级卤代烃的用量是：每mmol的2-乙硫基苯并噻唑对应1～20mL的低级卤代烃。 重结晶所用的溶剂为低级脂肪醇；例如为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。 本专利技术所得的2-乙硫基-5-溴苯并噻唑，经测定，其分子式为C9H8BrNS2，其结构式如S-1所示，纯品为白色片状晶体，熔点75.0～75.8℃，溶于二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，微溶于乙醇，不溶于水。根据MS谱图、1H NMR谱图和13C NMR谱图，确定其为2-乙硫基-5-溴苯并噻唑。 本专利技术首先以2-巯基苯并噻唑为原料，与溴乙烷反应制备2-乙硫基苯并噻唑，再以NBS为溴化试剂，以二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等低级卤代烃作为溶剂，制备2-乙硫基-5-溴苯并噻唑。 在本专利技术中，步骤4)中减压蒸馏所除去的溶剂(即低级卤代烃)可回收套用，从而降低生产成本。 本专利技术制备2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的反应方程式如下： 本专利技术的2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的制备方法，具有如下优点： 1、以N-溴丁二酰亚胺(NBS)为溴化试剂，一步直接引入溴原子，反应选择性强，反应收率高，相比于Sandmeyer反应缩短了路线，简化了操作和分离工艺，减少了设备的腐蚀； 2、制备2-乙硫基-5-溴苯并噻唑过程中副产物只有丁二酰亚胺，且可以回收用于NBS的制备，不需使用催化剂，避免了重金属离子的引入，三废排放少，绿色无污染。 具体实施方式实施例1、一种2-乙硫基苯并噻唑的制备方法，以2-巯基苯并噻唑为起始原料，依次进行以下步骤： 1000mL三口圆底烧瓶，配上机械搅拌桨，球形冷凝管，恒压滴液漏斗，加入工业乙醇250mL和20％(质量浓度)氢氧化钠水溶液160mL，加热至回流。2-巯基苯并噻唑100g一次性投入烧瓶，搅拌得到淡黄色澄清反应液。量取50mL溴乙烷，在1h内逐-->滴加入烧瓶，滴加完毕继续反应2h，经TLC监测发现原料已经消耗完毕。待反应液冷却至室温，分成两相，下层有机相分出后，加入50mL二氯甲烷，并用水洗涤三次(每次用量20ml)，再用无水硫酸钠(3g)干燥除水。减压(10kPa)蒸馏得到淡黄色产物---2-乙硫基苯并噻唑98g，收率为84％。 实施例2、一种2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的制备方法，以2-乙硫基苯并噻唑为起始原料，依次进行以下步骤： 将2-乙硫基苯并噻唑(9.77g，50.0mmol)溶于100mL CHCl3，转移至装有机械搅拌桨、温度计、球形冷凝管的250mL三口烧瓶中，开启搅拌，60℃回流。将商品化NBS(13.4g，75.0mmol)一次性加入烧瓶中，反应液逐渐变黄色、橙色、橙红色直至暗红色。GC检测，9h停止反应。待所得的反应液冷却至室温后，过滤，以除去作为副产物的丁二酰亚胺，所得的滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL×3)，直至红棕色消失、有机相基本呈浅黄色为止(即除去滤液中所含的少量溴)，加入2勺无水硫酸钠(共3g)干燥。所得溶液，在旋转蒸发仪上减压(10kPa)蒸去溶剂(即CHCl3)，得到橙红色蜡状固体12.5g，用乙醇重结晶得到白色片状晶体10.8g(收率78.8％)。产物经质谱、核磁分析确认结构正确。 实施例3～10与实施例2的底物(即2-乙硫基苯并噻唑)用量和操作步骤相同，采用不同的低级卤代烃作为溶剂和不同的NBS用量，并用不同的醇类溶剂重结晶，其余同实 施例2。将实施例3～10的各条件及结果列为表1，以便对比： 表1--> 对比例、若参考文献(W.A.Boggust and W.Cocker，Journal of the Chemical Society(Resumed)1949，355-362.)报道所用方法，制备2-乙硫基-5-溴苯并噻唑，反应如下式所示： 其从原料2-乙硫基苯并噻唑出发，共需三步，而本专利技术所用方法只需一步；其用2-乙硫基苯并噻唑硝化制备2-乙硫基-5-硝基苯并噻唑所用硝化试剂为混酸(浓硝酸和浓硫酸配成)，反应选择性较差，本文档来自技高网...
【技术保护点】
２－乙硫基－５－溴苯并噻唑的制备方法，其特征在于：以２－巯基苯并噻唑为原料，依次包括以下步骤：１）、先将乙醇和氢氧化钠溶液加热至回流状态，然后加入２－巯基苯并噻唑，再滴加溴乙烷，于回流状态进行反应，直至２－巯基苯并噻唑反应完毕；氢氧化钠与２－巯基苯并噻唑的摩尔比为１．０～１．２∶１，溴乙烷与２－巯基苯并噻唑的摩尔比为１．０～１．２∶１；２）、待步骤１）所得的产物冷却至室温后，分相，将分离出的有机层溶于二氯甲烷，用水洗涤，干燥，最后减压蒸馏，得到２－乙硫基苯并噻唑；３）、将２－乙硫基苯并噻唑溶于低级卤代烃中，加热至低级卤代烃的沸点，然后加入作为溴化试剂的Ｎ－溴丁二酰亚胺保持上述反应温度进行反应，反应时间为５～１０小时；所述Ｎ－溴丁二酰亚胺与２－乙硫基苯并噻唑的摩尔比为１．２～１．８∶１；４）、待步骤３）所得的反应液冷却至室温后，过滤以除去作为副产物的丁二酰亚胺，将所得的滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤以除去滤液所含的溴；干燥，再减压蒸馏除去低级卤代烃，得到橙红色的２－乙硫基－５－溴苯并噻唑的蜡状固体产物。
【技术特征摘要】
1.2-乙硫基-5-溴苯并噻唑的制备方法，其特征在于：以2-巯基苯并噻唑为原料，依次包括以下步骤：1)、先将乙醇和氢氧化钠溶液加热至回流状态，然后加入2-巯基苯并噻唑，再滴加溴乙烷，于回流状态进行反应，直至2-巯基苯并噻唑反应完毕；氢氧化钠与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1.0～1.2∶1，溴乙烷与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1.0～1.2∶1；2)、待步骤1)所得的产物冷却至室温后，分相，将分离出的有机层溶于二氯甲烷，用水洗涤，干燥，最后减压蒸馏，得到2-乙硫基苯并噻唑；3)、将2-乙硫基苯并噻唑溶于低级卤代烃中，加热至低级卤代烃的沸点，然后加入作为溴化试剂的N-溴丁二酰亚胺保持上述反应温度进行反应，反应时间为5～10小时；所述N-溴丁二酰亚胺与2-乙硫基苯并噻唑的摩尔比为1.2～1.8∶1；4)、待步骤3)所得的反应液冷却至室温后，过滤以除去作为副产物的丁二酰亚胺，将所得的滤液用饱和碳酸氢钠...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈新志，计立，钱超，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86
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