GYKI 11679类化合物在CAR-T疗法的细胞因子释放综合征中的应用制造技术

本发明专利技术提供了GYKI 11679类化合物在制备预防和/或治疗CAR‑T疗法导致的细胞因子释放综合征的制剂中的应用。还提供了一种用于治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病或艾滋病的药物组合物，包括嵌合抗原受体T细胞和GYKI 11679类化合物。本发明专利技术通过将嵌合抗原受体T细胞和GYKI 11679类化合物联用，可以以较低的经济成本来预防和/或治疗CAR‑T细胞疗法导致的CRS副作用，进而发挥出CAR‑T细胞疗法的较好治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
GYKI11679类化合物在CAR-T疗法的细胞因子释放综合征中的应用
本专利技术涉及医药
，尤其涉及GYKI11679类化合物在CAR-T疗法的细胞因子释放综合征中的应用。
技术介绍
癌症等恶性疾病是全球范围内严重危害人类健康的疾病，严重时影响生命。目前，癌症等的治疗方法包括非特异性免疫治疗、主动免疫治疗、过继性细胞免疫治疗等。其中，过继性细胞免疫治疗被认为是现有科技中有可能彻底清除癌细胞的方法。而嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)技术作为当前过继性细胞回输治疗技术最新的免疫细胞技术之一，它是将经过基因工程修饰的T淋巴细胞(可以表达特异性嵌合抗原受体)回输至人体，以不依赖于主要组织相容性复合体的方式活化T淋巴细胞，从而特异性地杀伤癌细胞等恶性靶细胞。CAR-T技术因对恶性细胞的靶向性、杀伤活性和持久性强而在癌症等恶性疾病的治疗方面展示出了巨大的应用前景。虽然CAR-T细胞疗法在一些临床试验中取得了较好的效果，但同时也出现了一些较为严重的副作用，例如目前最常见的细胞因子释放综合征(CRS)，导致患者血液中某些细胞因子水平显著提高，出现发烧、心动过速、低血压等，严重时可导致患者多器官衰竭和死亡。因此，有必要抑制CAR-T细胞免疫治疗过程中细胞因子的释放，缓解/消除CRS副作用，以提高CAR-T细胞的治疗效果。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种预防或治疗CAR-T细胞免疫疗法导致的CRS的技术方案。第一方面，本专利技术提供了GYKI11679类化合物在制备预防和/或治疗嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法导致的细胞因子释放综合征(CRS)的制剂中的应用。其中，所述GYKI11679类化合物包括GYKI11679、其互变异构体、其药学上可接受的盐或前药，GYKI11679衍生物。其中，所述GYKI11679的结构式如下式(Ⅰ)所示：其中，所述CAR-T细胞疗法包括用于治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病或艾滋病。进一步地，所述恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑胶质瘤、肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌和前列腺癌中的一种或多种，但不限于此。进一步地，所述自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、慢性活动性肝炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、溃疡性结肠炎和桥本甲状腺炎中的一种或多种，但不限于此。本专利技术中的所述GYKI11679类化合物为小分子药物，价格比在发生CRS副作用后所采用的抑制细胞因子的抗体药物低很多，可以以较低的经济成本达到减轻CAR-T细胞疗法导致的CRS副作用的目的；同时，GYKI11679通过抑制儿茶酚胺类物质的释放，相较于抗体药物只能抑制一种细胞因子的活性而言，其可以抑制多种细胞因子的活性，从而对CRS的预防和/或治疗效果更好。第二方面，本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞和GYKI11679类化合物。可选地，所述CAR-T细胞包括靶向CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD317、BCMA、EGFR、Mesothelin、DR5、c-met、OX40、HER2中的一种或多种的CAR-T细胞。其中，所述CAR-T细胞中的T细胞来自自体T细胞、异体T细胞或iPSC诱导的T细胞。所述药物组合物中，所述CAR-T细胞与所述GYKI11679类化合物可以单独存在，也可以混合存在。作为药物组合使用时，二者可以同时给予，也可先后给予或以不同的给药方式给予。在本专利技术一实施方式中，所述CAR-T细胞的给药方式为静脉注射，所述GYKI11679类化合物的给药方式为腹腔注射。第三方面，本专利技术还提供了所述药物组合物在制备治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病或艾滋病的制剂中的应用。本专利技术通过将CAR-T细胞和GYKI11679类化合物联用，可以预防和/或治疗CAR-T细胞疗法导致的CRS副作用(且不仅仅是抑制一种细胞因子的水平)，进而发挥出CAR-T细胞疗法的较好治疗效果。具体实施方式以下所述是本专利技术的优选实施方式，应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本专利技术的保护范围。本专利技术实施方式提供了GYKI11679类化合物在制备预防和/或治疗嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法导致的细胞因子释放综合征(CRS)的制剂中的应用。其中，所述GYKI11679的结构式如下式(Ⅰ)所示：本专利技术所述的“GYKI11679类化合物”除了包括GYKI11679之外，还可以包括其互变异构体、或其药学上可接受的盐或前药，以及包括本领域技术人员能够通过简单的化学方法(如还原、取代等方法)对其骨架上的基团进行修饰，而仍然保留预防和/或治疗CAR-T细胞疗法导致的CRS的各种衍生物，这些衍生物的合成方法可以参考现有技术中的教科书。其中，“药物学上可接受的盐”指的是由药物学上可接受的无毒酸(包括无机酸，有机酸)、无毒碱(包括无机碱，有机碱)、溶剂化物，水合物或笼合物制备的化合物的盐。所述“前药”可在化合物的分离和纯化期间原位制备，或将纯化的化合物与合适的衍生剂分别反应来制备。本专利技术的申请人研究发现，GYKI11679类化合物可以通过抑制细因子的释放，从而对CAR-T细胞疗法导致的CRS进行预防和/或治疗。本专利技术中的所述GYKI11679类化合物为小分子药物，价格比在发生CRS副作用后所采用的抑制细胞因子的抗体药物低很多，可以以较低的经济成本达到减轻CAR-T细胞疗法导致的CRS副作用的目的；同时，GYKI11679通过抑制儿茶酚胺类物质的释放，相较于抗体药物只能抑制一种细胞因子的活性而言，其可以抑制多种细胞因子的活性，从而对CRS的预防和/或治疗效果更好。本专利技术所述的CAR-T细胞包括靶向各种不同恶性疾病靶点的CAR-T细胞，如：靶向CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD317、BCMA、EGFR、Mesothelin、DR5、c-met、OX40、HER2等中的一种或多种。其中，所述CAR-T细胞中的T细胞来自自体T细胞、异体T细胞或iPSC诱导的T细胞。其中，所述CAR-T细胞疗法包括用于治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病或艾滋病。进一步地，所述恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑胶质瘤、肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌和前列腺癌中的一种或多种，但不限于此。进一步地，所述自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、慢性活动性肝炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、溃疡性结肠炎和桥本甲状腺炎中的一种或多种，但不限于此。本专利技术实施方式还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞和GYKI11679类化合物。所述药物组合物用于治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病或艾滋病，也可以用于预防和/或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.GYKI11679类化合物在制备预防和/或治疗嵌合抗原受体T细胞疗法导致的细胞因子释放综合征的制剂中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.GYKI11679类化合物在制备预防和/或治疗嵌合抗原受体T细胞疗法导致的细胞因子释放综合征的制剂中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述GYKI11679类化合物包括GYKI11679、其互变异构体、其药学上可接受的盐或前药，以及GYKI11679衍生物。


3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述嵌合抗原受体T细胞疗法包括用于治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病或艾滋病。


4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑胶质瘤、肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌和前列腺癌中的一种或多种；
所述自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、慢性活动性肝炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、溃疡性结肠炎和桥本甲状腺炎中的一种或多种。


5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括嵌合抗原受体T细胞和GYKI11679类化合物。


6.根据权利要求5所...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘茂玄，许晨光，温丽联，曾滢，
申请(专利权)人：深圳宾德生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44