3-[4-（4-吗啉基）-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈制药用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及3‑[4‑(4‑吗啉基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑5‑基]苯甲腈在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。3‑[4‑(4‑吗啉基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑5‑基]苯甲腈能够通过血脑屏障入脑，分布于AD脑内关键脑区并具有很高的组织亲和力，能够逆转5xFAD痴呆鼠(5个过表达人淀粉样蛋白β(Aβ)的家族性AD(FAD)小鼠)脑内Aβ的累积，增强小胶质细胞的吞噬清除和降解Aβ的功能和抑制炎症反应，明显改善5xFAD鼠的神经病理损害，同时不仅显著改善痴呆鼠的学习记忆等认知能力，还改善痴呆的运动和行为能力。

【技术实现步骤摘要】
3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈制药用途
本专利技术属于医药
，涉及一种3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈(PF-06447475)的制药用途，具体涉及3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统退行性疾病，是老年期最常见痴呆类型，临床表现为进行性学习记忆等认知功能减退伴有精神行为异常、日常生活能力下降。其特征性病理变化为大脑皮层萎缩、脑内β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积为核心的神经炎性斑块、神经原纤维缠结、大量神经元数目减少和突触丢失。目前AD发病机制学说有：淀粉样蛋白级联学说、免疫异常学说、氧化应激、神经递质障碍学说等。淀粉样蛋白假说是目前公认的AD最主要的发病机制，该学说认为各种原因导致Aβ生成和清除代谢失衡，引起Aβ脑中异常积聚，触发了AD病理、生化相关的级联反应。AD免疫异常学说表现为AD脑内被Aβ募集并诱导生成促炎症因子、趋化因子和补体等介质，介导炎症级联反应并引起神经毒性，炎症环境也触发神经病理形成。Aβ寡聚体不但直接造成神经元和突触损伤，也导致小胶质细胞吞噬清除能力障碍。Aβ分子的β片层结构可以促进Aβ聚集成不溶性纤维，不易被蛋白酶降解，进一步形成极难溶的沉淀，由此生成神经炎性斑块。这种变化的直接原因是Aβ过度表达和过渡活化的小胶质细胞的免疫功能异常。目前针对Aβ的神经毒作用的防治措施主要有以下几方面：减少Aβ的产生；促进Aβ的降解和清除；抑制过度的小胶质细胞的炎症反应；保护残存的神经突触功能等。目前临床上对AD的药物治疗主要包括胆碱酯能药物、脑血管扩张剂、促脑代谢药以及对症治疗的抗精神病药等等，但尚没有一种根治AD发生和进展的药物。因此，需要提供一种治疗AD的新方法，通过免疫调节小胶质细胞功能能够促进Aβ清除代谢、减少Aβ沉积及其相关的炎症反应，保护神经元改善预后。LRRK2(Leucine-richrepeatkinase2)也被称为dardarin，是由PARK8基因编码的一种蛋白激酶。LRRK2基因通常被认为是帕金森病的致病基因。研究人员已经在具有迟发性帕金森病的族群中鉴定了超过20种LRRK2突变。此外，在临床上已经将LRRK2中的另外两种突变与从轻度认知功能损害向阿尔茨海默病的转变关联起来。因此，针对LRRK2基因突变，寻找安全、有效的LRRK2抑制剂药物对于治疗阿尔茨海默病具有重要意义。3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈是一种有效的、选择性的、能够渗透入大脑的LRRK2激酶抑制剂，IC50为3nM。体外研究表明：在巨噬细胞Raw264.7中，3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈抑制其内源性LRRK2激酶活性，IC50小于10nM。而在星形胶质细胞中，3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈能够拯救由于LRRK2突变所导致的溶酶体形态和功能缺陷。体内研究表明：在G2019S-LRRK2转基因小鼠中(G2019SBAC-transgenicmice)，PF-06447475(100mg/kg，p.o.)能够抑制LRRK2S935和S1292的磷酸化，IC50分别为103nM和21nM。在G2019S-LRRK2大鼠中，PF-06447475(30mg/kg，p.o.)可以阻止α突触核蛋白诱导的多巴胺能神经退化并减轻与G2019S-LRRK2表达相关的神经炎症。3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈是一种LRRK2抑制剂，其常用代号为CS-1734、PF-06447475，其分子式为C17H15N5O，结构式如下：3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈目前在实验室中用作LRRK2抑制剂，但是其治疗阿尔茨海默病的用途尚未公开，也没有直接的证据证明其能够治疗和预防阿尔茨海默病的认知和行为异常，更没有其在调节阿尔茨海默病免疫炎症和吞噬清除阿尔茨海默病关键病理物质Aβ作用的公开报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用，为开发治疗阿尔茨海默病的药物提供依据。本专利技术是通过如下方案实现的：3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈是常用代号为CS-1734、PF-06447475，其分子式为C17H15N5O，结构式如下：所3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈能够逆转脑内的Aβ沉积，增加Aβ的清除代谢。所3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈能够减轻小胶质细胞的免疫炎症反应。所3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈能够改善痴呆小鼠学习、记忆力。含有3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈的组合物在制备预防和/或或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。所述组合物是以3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈作为活性成分，加上药学上可接受的辅料所制成的药物。.本专利技术所述3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈在治疗阿尔茨海默病时，可以单独使用，也可以与其他药物配合同时使用，或者与其他药物一起制成复方制剂使用，都可以达到治疗阿尔茨海默病的目的。本专利技术所述药学上可接受的辅料，是指制备不同剂型时加入所需的各种常规辅料，例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、包合材料、吸附材料等以常规的制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂，例如可以是颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液、汤剂、滴丸剂等。所述3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈XX剂型的制备方法，包含如下步骤：1.用1H、13CNMR和MS对合成的化合物进行了表征，化学纯度≥95％。2.用冻干机将3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈制成冻干粉(辅助成分：玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶空心胶囊可增加口感舒适度促进吸收)3.用时溶于溶剂DMSO中，将其搅拌至形成澄清透明溶液，DMSO安全剂量在5％0合适范围内。本专利技术制备的3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈口服溶液储存、服用方便、质量稳定。本专利技术专利中LRRK2抑制剂3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈用于治疗阿本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用。


2.3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈能够通过AD模型小鼠的血脑屏障，在脑内分布于关键脑区，并具有很高的组织亲和力。


3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-5-基]苯甲腈能够逆转脑内的Aβ沉积。


4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所3-[4-(4-吗啉基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘晓东，张秋阳，程晓娟，陈晓春，李子婧，
申请(专利权)人：福建医科大学附属协和医院，
类型：发明
国别省市：福建;35