YM201636及其药学上可接受的盐在制备抗肠道病毒感染药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物技术和生物医药技术领域，公开了YM201636及其药学上可接受的盐在制备抗肠道病毒感染药物中的应用。所述YM20163的分子式为：C

【技术实现步骤摘要】
YM201636及其药学上可接受的盐在制备抗肠道病毒感染药物中的应用
本专利技术属于生物技术和生物医药
，特别涉及YM201636及其药学上可接受的盐在制备抗肠道病毒感染药物中的应用。
技术介绍
肠道病毒感染是广泛分布于世界各地的传染病，该疾病在成人和儿童中均可发病，在儿童尤甚。临床表现为轻症患者四肢出现红疹，水泡，全身乏力等；重症患者则出现全身性重要器官(包括脑，心和肝)损伤，预后较差，可导致后遗症或死亡。肠道病毒包括脊髓灰质炎病毒(Poliovirus)、柯萨奇病毒(Coxsackievirus)、致肠细胞病变人孤儿病毒(Enterocytopathichumanorphanvirus，ECHO简称埃可病毒)及新型肠道病毒(Enterovirus)共71个血清型。本属病毒感染分布广泛，由此引起的脊髓灰质炎和手足口病临床表现复杂多样，目前临床防控手段仍以预防为主。脊髓灰质炎疫苗预防效果甚佳，但是对其他肠道病毒感染尚缺少特异的控制方法；EV71疫苗在预防病毒感染有一定的效果，然而EV71儿童感染人数有相当数目，尚无特效的治疗药物。当出现肠道病毒感染患者，现有的技术一是采取传播途径阻断，避免急性发热病人接触婴幼儿；也有采取注射γ-球蛋白或胎盘球蛋白，起到一定的预防和治疗作用。此外，手足口病患者中常常出现柯萨奇病毒和新型肠道病毒的共感染或病毒之间基因组重组，为防控手足口病流行带来新的困扰，采用疫苗预防控制感染数目有限。目前关于抗肠道病毒的药物，主要还围绕在单一的某类肠道病毒株，如利用氨基噻唑类或喹啉甲酰胺类或芳香酯类化合物实现抗EV71[1-3]，其机理针对EV71病毒复制本身，易产生耐药性，且只能针对单一的肠道病毒。因此，我们亟需寻求一种新型的广谱，高效的预防和治疗肠道病毒感染的药物，对不同肠道病毒感染引起的疾病实施快速有效地控制，以此为治疗该类提供建设性的治疗策略。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供YM201636及其药学上可接受的盐在制备抗肠道病毒感染药物中的应用。本专利技术的目的通过下述方案实现：YM20163及其药学上可接受的盐在制备抗肠道病毒感染药物中的应用。所述YM20163的分子式为：C25H21N7O3；结构式如下：所述肠道病毒包括但不限于：肠道病毒71型(EV71)、柯萨奇B3病毒(CVB3)、脊髓灰质炎病毒1型(PV1)、肠道病毒68型(EV68)、甲型肝炎病毒(HAV)、人鼻病毒(RhV)等无包膜单链RNA病毒。所述抗肠道病毒感染药物的剂型包括但不限于目前药学上可接受任何剂型，包括片剂、注射剂、粉剂、酏剂、胶囊、混悬液、糖浆、药丸或薄片。所述以YM201636或其药学上可接受的盐为活性成分的药物可以与药物上可接受的载体或辅料配合，制成药物组合物，且药物组合物的剂型和给药方式不受特别限制。优选的，所述药物组合物的给药方式为口服给药、注射给药、局部给药。其中，对于口服给药，该药物上可接受的载体可以包括粘合剂，润滑剂，崩解剂，赋形剂，增溶剂，分散剂，稳定剂，悬浮剂，着色剂和芳香剂；对于注射给药，药物上可接受的载体可以包括缓冲剂，防腐剂，止痛剂，增溶剂，等渗压剂(isotonicagent)和稳定剂；对于局部给药，药物上可接受的载体可以包括碱，赋形剂，润滑剂和防腐剂。所述药物组合物的剂型不限；优选的，对于口服给药制剂，药物组合物可以被制备成小片，片剂，胶囊，酏剂，混悬液，糖浆或薄片；对于注射制剂，药物组合物可以被制备成例如一次剂量的剂型的安瓿或例如多剂量容器的单元型剂型。药物组合物还可以被制备成溶液，悬浮液，药片，药丸，胶囊和长效制剂。所述YM201636作为抗病毒药物，在细胞水平上，预防模型抑制EV71复制的半数抑制浓度(IC50)为0.563±0.038μM；治疗模型抑制EV71复制的IC50为0.519±0.032μM。本专利技术相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：本专利技术基于肠道病毒在宿主细胞中复制的共性，采取小分子化合物YM201636，特异性地靶向宿主细胞PIKFYVE蛋白，导致细胞器膜成分受阻，即抑制早期内体向晚期内体的环节，阻断内吞体分选转运复合体(ESCRT)膜转运复合体的正常形成，破坏ESCRT复合体介导的肠道病毒复制复合体，从而抑制肠道病毒(包括EV71，CVB3和PV1)的复制水平，到达控制多种肠道病毒的目的，实现广谱，高效的抗肠道病毒效果。因此，我们将该小分子化合物YM201636进一步开发作为预防和治疗人肠道病毒感染的药物，具有广泛的应用前景。附图说明图1为实施例1的YM201636在细胞水平抑制EV71复制的检测结果示意图；其中：图1A：显示了YM201636对RD细胞的细胞毒性检测结果图；图1B：显示了YM201636在RD细胞中抑制EV71病毒蛋白表达的检测结果图；图1C：显示了YM201636在RD细胞中抑制EV71子代病毒产生的检测结果图；图1D：显示了YM201636在RD细胞中抑制EV71复制的药效检测结果图。图2为实施例2的YM201636在乳鼠中抑制EV71复制的检测结果示意图；其中：图2A显示了YM201636对乳鼠体重(i)、临床评分(ii)、生存率(iii)检测结果图；图2B显示了YM201636在乳鼠不同器官中抑制EV71复制的检测结果图。图3为实施例3的YM201636抑制在细胞水平中CVB3和PV1的复制的检测结果示意图；其中：图3A显示了YM201636在RD细胞中抑制CVB3复制中的检测结果图；图3B：显示了YM201636在RD细胞中抑制PV1复制中的检测结果图。具体实施方式下面结合实施例和附图对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。所述YM201636的化学名如下：6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺(6-Amino-N-[3-[4-(4-morpholinyl)pyrido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]-3-pyridinecarboxamide)试剂：DMEM培养基和胎牛血清(FBS)购自GIBCO公司；DMSO购自Sigma公司；CCK8(CellCountingKit-8)活性检测试剂盒购自日本Dojindo公司；结晶紫和低熔点琼脂糖购自上海生物生工公司。EV71VP1抗体购于中国台湾Abnova公司，EV713C抗体购于武汉爱博泰克生物公司，HRP发光底物反应液购于Bio-Rad公司；无菌PBS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.YM20163及其药学上可接受的盐在制备抗肠道病毒感染药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.YM20163及其药学上可接受的盐在制备抗肠道病毒感染药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述YM20163的分子式为：C25H21N7O3；结构式如下：





3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肠道病毒为无包膜单链RNA病毒。


4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肠道病毒包括肠道病毒71型、柯萨奇B3病毒、脊髓灰质炎病毒1型、肠道病毒68型、甲型肝炎病毒或人鼻病毒。


5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述YM201636作为抗病毒药物，在细胞水平上，预防模型抑制EV71复制的IC50为0.563±0.038μM；治疗模型抑制EV71复制的IC50为0.519±0.032μM。


6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抗肠道病毒感染药物的剂型包括片剂、注射剂、粉剂、酏剂、胶囊、混悬液、糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗震，吴建国，梁艺聪，邬开朗，苏芮，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东;44