一种邻二氮杂环化合物在制备抑制TLR4受体的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供一种邻二氮杂环化合物及其药用盐在制备抑制细胞膜上TLR4受体的药物中的用途；具体提供一种邻二氮杂环化合物在制备治疗败血症药物中的用途。使用本发明专利技术所述邻二氮杂环化合物及其药用盐用于制备治疗败血症药物，联合使用抗败血症药物不仅能够缩短病情和治疗费用，而且对于挽救生命和节约医疗资源都有巨大的帮助。

【技术实现步骤摘要】
一种邻二氮杂环化合物在制备抑制TLR4受体的药物中的用途
本专利技术属于化学药物
，涉及一种邻二氮杂环化合物在制备抑制细胞膜上Toll样受体4(TLR4)的药物中的用途，具体涉及一种邻二氮杂环化合物在制备治疗败血症药物中的用途。技术背景Toll样受体(Toll-likereceptors，TLRs)是先天性免疫和炎性反应的重要模式识别受体，在人体中主要表达于巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞表面。研究表明，TLR4/NF-κB是炎症反应激活通路中的重要调节因子，可激活多种细胞因子，最终引起一系列的免疫和炎症反应。首先TLR4可通过激活下游核因子-κB(NF-κB)炎症信号通路进而引起IL-1、IL-6、PGE2、TNF-α等炎症因子大量分泌，参与机体炎症产生和疾病预后，并且参与到了多个疾病病理过程，其中包括动脉粥样硬化泡沫细胞形成，加速动脉粥样斑块形成，加速心血管疾病的风险；在缺血性脑损伤中的神经炎症反应中的小胶质细胞的激活也与TLR4激活下游炎症因子风暴有关。多个研究表明TLR4下游蛋白TRIF在支气管哮喘中的导致的NF-κB激活，诱发支气管炎症发生。TLR4信号通路在糖尿病周围神经炎症反应中也扮演重要的角色，其中TLR可通过其下游MyD88依赖性信号转导通路来产生各种炎症介质和因子，最新的研究发现冠状病毒引起的支气管肺炎病由多个炎症因子上调引起的支气管分泌物增多才是导致呼吸衰竭的主要原因之一，也是该病致死率高的主要原因。研究发现哮喘动物模型的肺组织的病理学改变、支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞数、肺组织中TLR4表达均呈现增多变化。TLR4受体表达异常常常由致病菌的内毒素激活引起，败血症治疗延误，后期导致脓毒症状态是危机生命的危重症，但是在这种危及生命的严重系统炎症条件仍然缺乏特定的药物。目前利用TLR4-MyD88和TLR4-TRIF通路的动物模型进行抑制剂研究的研究报道已经见诸报端。候选范围化合物源自天然产物和合成的化合物。已有的研究结果显示在脓毒症模型和体内研究药物先导物的作用机制具有高度相关系。目前针对TLR4败血症/中风修复损伤的尚没有上市药物，针对该靶点新药进入临床Ⅱ期的有2个TAK-242(Resatorvid)和Eritoran(E5564)，处于研发阶段的还有IAXO-102、FP-7、查儿酮(芳基烯丙酰芳烃)衍生物和姜黄素衍生物，由于TLR4受体抑制剂针对的急慢性炎症和重度炎症(败血症)均有良好的效果，并且针对败血症这种严重威胁生命的急重症，对化合物的毒性和制剂要求有较高的宽容度，因而成为新药研发的热点。败血症是指各种致病菌侵入血液循环，并在血中生长繁殖，产生毒素而发生的急性全身性感染。伴有多发性脓肿且病情较长的即为脓毒血症，严重的危及生命。目前研究发现败血症与侵入病菌产生内毒素有显著关联，内毒素引起TRL4的表达，从而引起下游各种炎症因子大量产生，危害人体的免疫系统，使得人体的抵御能力降低，因而TRL4是目前发现的治疗败血症的关键靶点。目前针对TRL4靶点的药物都处在临床研究阶段。
技术实现思路
本专利技术为了解决现有技术中存在的败血症缺乏有效针对性药物的问题，提供一种邻二氮杂环化合物在制备抑制细胞膜上Toll样受体4(TLR4)的药物中的用途，具体提供一种邻二氮杂环化合物在制备治疗败血症药物中的用途。为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种邻二氮杂环化合物及其药用盐在制备抑制细胞膜上TLR4受体的药物中的用途。一种邻二氮杂环化合物及其药用盐在制备治疗败血症药物中的用途。本专利技术所述邻二氮杂环化合物为N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺，其结构式如式(Ⅰ)所示：本专利技术所述药物包括以邻二氮杂环化合物作为药效成分的药物组合物。优选的，所述药物为以邻二氮杂环化合物作为药效成分与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。优选的，所述药物为以邻二氮杂环化合物、另外一种或多种败血症治疗药或败血症辅助治疗药做为药效成分与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。邻二氮杂环化合物、其药用盐及其药物组合物的制备方法详见中国专利CN105601617A(申请号201610173772.4)。优选的，所述药物为通过抑制TLR4蛋白靶点治疗败血症的药物。本专利技术所述用于治疗败血症的药物所给予的剂量取决于药物中的药效成分含量、给药方式、预期治疗和病症情况而变化。本专利技术所述药物中，邻二氮杂环化合物的每日口服剂量的范围为0.1～2.0mg/kg。本专利技术药物的应用对象为发生败血症及脓毒血症患者，给药途径可为口服、肌肉注射、静脉给药等方式。药物组合物产品包括本申请所述的剂量范围内的活性成分以及认可的剂量范围和/或者在公开参考文献中所述的剂量内的其它一种或者多种药用活性化合物。本专利技术所述邻二氮杂环化合物可抑制TLR4-MyD88信号通路，与中国专利文献(CN105601617A)中对IL-17A的抑制作用的机理和作用靶点上有巨大差异，IL-17A是针对急性慢性炎症或者自身免疫性炎症的抗炎靶点，而败血症是由外来致病菌导致的自身免疫崩溃而引发的全身血液疾病，属于急重症，因而二者有明显的机理和适应症的不同。现有临床针对败血症的药物均属于抗生素类药物，针对致病菌有杀灭作用，而对病菌产生内毒素的全身毒性作用没有帮助，因而在临床上常常会导致病情延长和用药过量的问题。使用本专利技术所述邻二氮杂环化合物及其药用盐用于制备治疗败血症药物，联合使用抗败血症药物不仅能够缩短病情和治疗费用，而且对于挽救生命和节约医疗资源都有巨大的帮助。附图说明图1是本专利技术所述药物抑制TLR4体外表达实验结果。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术的技术方案做进一步说明，但本专利技术所保护范围不限于此。本专利技术“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利用活性成分的吸收进而发挥生物活性。本专利技术的化合物可以为溶剂化物，例如水合物以及非溶剂化物形式存在。还应该理解的是本专利技术涵盖式(I)的化合物的所有所述溶剂化物形式。本专利技术的化合物还包括式(I)的对映异构体。药物组合物可以例如乳膏剂、溶液剂或者混悬剂的形式局部(例如皮肤)给药；或者全身给药，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉末剂或者颗粒剂的形式通过口服给药；或者以溶液剂或者混悬剂的形式通过肠胃外给药；或者通过皮下给药；或者以栓剂的形式通过直肠给药；或者经皮给药。对于口服给药，本专利技术所述化合物可与辅料或者载体混合，所述辅料或者载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或者支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或者聚乙烯吡咯烷酮；和/或者润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后将其本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种邻二氮杂环化合物及其药用盐在制备抑制细胞膜上TLR4受体的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
1.一种邻二氮杂环化合物及其药用盐在制备抑制细胞膜上TLR4受体的药物中的用途。


2.一种邻二氮杂环化合物及其药用盐在制备治疗败血症药物中的用途。


3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述邻二氮杂环化合物为N-((4-氯苯基)-5-(三氟甲基-1H-吡唑基))-3-氰基-4-(4-吗啉哌啶基)苯甲酰胺，其结构式如式(Ⅰ)所示：





4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物包括以邻二氮杂环化合物作为药效成分的药物组合物。


5.根据权利要求3所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈锡强，刘可春，王荣春，王利振，张云，夏青，段秀英，
申请(专利权)人：山东省科学院生物研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37