选择性P2X3调节剂制造技术

本申请提供了在用选择性P2X3调节剂治疗温血动物的慢性咳嗽时避免味觉反应丧失的用途；其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用相对于对P2X2/3异聚受体拮抗作用是具有选择性的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】选择性P2X3调节剂交叉引用本申请要求于2017年9月18日提交的美国临时申请62/560,077的权益，并且是于2018年3月26日提交的美国专利技术申请15/936,316的延续，将其中的每个的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
慢性咳嗽为持续超过八周的咳嗽并且与对生活质量的严重不良社交、心理和物理影响相关联。据估计，仅在美国，就有超过2700万患者患有慢性咳嗽。尽管其中一些患者的潜在病因(如胃食管反流、哮喘或变应性鼻炎)可能会引起咳嗽，但是在10％-40％的慢性咳嗽患者中无法确定潜在的病症(无法解释的慢性咳嗽)。一部分患有潜在病症的患者以及绝大多数无法解释的慢性咳嗽患者不能通过当前疗法得到很好的控制。
技术实现思路
本公开提供了，例如，在用选择性P2X3调节剂治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法。本公开还提供了选择性P2X3调节剂作为药物和/或在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗温血动物如人类中的慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少10倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少20倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少50倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少100倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少500倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少1000倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少2000倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少2700倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍、至少1000倍、至少2000倍，或者至少2700倍，其中所述选择性P2X3拮抗剂为具有以下结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：其中:R1选自氰基、卤素、甲基，和乙基；R2选自氢、卤素、甲基，和乙基；R3选自卤素、甲基，和乙基；R4选自氢、卤素、甲基、乙基，和甲氧基；R5和R6独立地选自氢、C1-C6-烷基，和羟基-C1-C6-烷基；或者R5和R6与它们二者连接的氮一起形成5-或者6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有一个或者多个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基，和C1-C4-烷基；R7和R8独立地选自氢和C1-C4-烷基；R9选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基，和C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；和X选自键、CH2，和O。在一些实施方案中，R1为甲基。在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R3为氟。在一些实施方案中，X为O。在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于且R4选自卤素、甲基，和乙基。在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，R6为C1-C6-烷基。在一些实施方案中，R6为甲基。在一些实施方案中，R7为氢。在一些实施方案中，R8为氢。在一些实施方案中，R9为C1-C6-烷氧基。在一些实施方案中，R9为甲氧基。在一些实施方案中，X为O。在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于:在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于附图说明图1示出P2X3受体在慢性咳嗽中的作用。图2示出P2X3和P2X2/3受体在慢性咳嗽和味觉功能中的作用。图3显示化合物1和Gefapixant(也称为AF-219)对于人P2X3和P2X2/3受体的效力和选择性。图4显示在豚鼠咳嗽模型中三种剂量的化合物1和AF-219的镇咳效果。图5显示在豚鼠咳嗽模型的时程研究中化合物1和AF-219的镇咳效果的持续时间。图6显示在两瓶大鼠味觉研究(twobottlerattastestudy)中化合物1和AF-219对味觉功能的影响。具体实施方式P2X2受体和P2X3受体是分别包含P2X2和P2X3的3个亚基的同型三聚体。P2X2/3受体是含有P2X3和P2X2亚基的混合物的异三聚体。就效力和/或最大抑制而言，化合物对P2X3同聚物和P2X2/3异聚物的抑制能力可能不同。因此，化合物对细胞的作用将取决于细胞表达的受体的混合物(P2X3同聚物、P2X2同聚物或P2X2/3异聚物)以及药物对各种P2X亚型的选择性。...

【技术保护点】
1.在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少10倍。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170918 US 62/560,077;20180326 US 15/936,3161.在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少10倍。


2.权利要求1的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少20倍。


3.权利要求1的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少50倍。


4.权利要求1的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少100倍。


5.权利要求1的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少500倍。


6.权利要求1的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异三聚体受体拮抗作用的选择性的至少1000倍。


7.权利要求1的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异三聚体受体拮抗作用的选择性的至少2000倍。


8.权利要求1的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异三聚体受体拮抗作用的选择性的至少2700倍。


9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂为具有以下结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：



其中:
R1选自氰基、卤素、甲基和乙基；
R2选自氢、卤素、甲基和乙基；
R3选自卤素、甲基和乙基；
R4选自氢、卤素、甲基、乙基和甲氧基；
R5和R6独立地选自氢、C1-C6-烷基和羟基-C1-C6-烷基；或者
R5和R6与它们二者连接的氮一起形成5-或者6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有一个或者多个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基和C1-C4-烷基；
R7和R8独立地选自氢和C1-C4-烷基；
R9选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基-C3-C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：D加索，A马祖拉尼斯，R贝里尼，K帕伊扎，N乔雷特，SE布朗，
申请(专利权)人：贝卢斯医疗咳嗽病公司，尼奥迈德研究所，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA