本发明专利技术涉及一种含丹参酮ⅡＡ磺酸钠的药用组合物及其质量控制方法。其中的药用组合物是由丹参酮ⅡＡ磺酸钠与药学上可接受的载体、辅料和附加剂组成，其质量控制方法采用高效液相色谱法，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，水溶性有机溶剂、水及阳离子对试剂组成的混合溶剂为流动相，测定药用组合物中丹参酮ⅡＡ磺酸钠的含量并检查有关物质丹参酮Ⅰ磺酸钠与丹参酮ⅡＡ的含量限度。该方法简单易行，准确度高，分离度、精密度及重现性良好，优于目前已有的国家药品标准，为含丹参酮ⅡＡ磺酸钠的药用组合物的质量控制提供了一种新方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含丹参酮IIA磺酸钠的药用组合物及其质量控制方法，属医药领域。
技术介绍
丹参酮IIA作为中药丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)中的主要成分，由于其肠道吸收差，临床起效慢，故由钱名堃等人将其磺化成水溶性钠盐-DS-201，即丹参酮IIA磺酸钠，先后由上海制药一厂、中药三厂等制成供动物实验与临床使用的注射液。丹参酮IIA磺酸钠具有较强的抗缺氧、改善心功能、减少血栓形成等作用，能够降低缺血再灌注所产生的心肌线粒体脂质过氧化物的含量，改善心肌线粒体膜的流动性，还具有增加冠脉血流量，促进侧枝循环建立的作用。而丹参酮I磺酸钠的药理作用主要为抗菌消炎与雌激素样作用，与丹参酮IIA磺酸钠药理作用大相径庭；丹参酮IIA与丹参酮IIA磺酸钠的药理作用相同，但由于其为脂溶性成分，在水中溶解度差，加热灭菌后易析出沉淀，二者对丹参酮IIA磺酸钠注射液的安全性及稳定性均有不良影响。因此，丹参酮I磺酸钠与丹参酮IIA是丹参酮IIA磺酸钠原料药中的两种主要杂质(见国家药品标准WS-10001-(HD-0923)-2002)。在丹参酮IIA磺酸钠原料药及含有该原料药的制剂中检查丹参酮I磺酸钠与丹参酮IIA的含量限度对控制丹参酮IIA磺酸钠原料药质量及含有该原料药的制剂质量具有重要意义。目前丹参酮IIA磺酸钠原料药及其制剂丹参酮IIA磺酸钠注射液的已公开的含量测定方法为紫外分光光度法(见国家药品标准WS-10001-(HD-0923)-2002及国家药品标准WS-10001-(HD-1014)-2002)。而已公开的丹参酮IIA磺酸钠原料药中关于丹参酮I磺酸钠与丹参酮IIA的有关物质检查方法为薄层色谱法(见国家药品标准WS-10001-(HD-0923)-2002)。国家药品标准(试行)(标准号WS-10001-(HD-0923)-2002)中对丹参酮IIA磺酸钠原料药的有关物质和含量测定方法如下 有关物质取本品，加水制成每1ml中含5mg的溶液，作为供试品溶液；另取丹参酮IIA对照品，加氯仿制成每1ml中含0.2mg的溶液，作为对照品溶液(1)；取丹参酮I磺酸钠对照品，加水制成每1ml中含0.2mg的溶液作为对照品溶液(2)。照薄层色谱法(中国药典2000年版二部附录VB)试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(3∶1)为展开剂，展开后，晾干，置荧光灯下检视，供试品溶液除红色主斑点外，如显杂质斑点，与对照品溶液(1)、(2)比较，均不得更深。含量测定取本品约25mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在波长271nm处测定吸收度，按C19H17NaO6S的吸收度(E1cm1％)为767计算，即得。经研究发现，在实际操作过程中，上述方法存在以下不足紫外分光光度法作为一种光谱分析法，其不具有分离功能，因此在测定丹参酮IIA磺酸钠原料药与丹参酮IIA磺酸钠注射液中的丹参酮IIA磺酸钠的含量时，无法排除原料药与制剂中的其他杂质成分如丹参酮I磺酸钠、丹参酮IIA等对其含量测定结果的影响，因此其测定结果较真实值偏大，存在一定正误差。另一方面，采用薄层色谱法检查丹参酮IIA磺酸钠原料药中的丹参酮I磺酸钠与丹参酮IIA的含量限度时，判定供试品的杂质斑点与规定限度的对照品溶液斑点的相对颜色深浅所采用的为目测方法，该方法受操作者、操作方式及许多诸如温度、湿度等环境因素的影响，重现性较差。同时由于该方法仅是一种目测式限量判定方法，并不能测定丹参酮IIA磺酸钠原料药中丹参酮I磺酸钠与丹参酮IIA的准确含量，因此难以真实、准确地反映丹参酮IIA磺酸钠原料药自身的质量变化，可控性差。高效液相色谱法作为一种色谱分析方法，兼具分离和分析功能，能够在有效分离不同组分的前提下，分别测定各单一成分的含量。迄今为止，国内外尚未见任何采用高效液相色谱法测定丹参酮IIA磺酸钠与丹参酮I磺酸钠含量的文献报道。这是由于丹参酮IIA磺酸钠与丹参酮I磺酸钠结构较为相似，均为二萜醌磺酸盐形式，极性大，在水中会解离成钠离子和二萜醌磺酸根离子，难以在十八烷基硅烷键合硅胶柱上保留，无法对其进行测定。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术的技术方案是提供了一种含丹参酮IIA磺酸钠的药用组合物及其质量控制方法，克服现有含丹参酮IIA磺酸钠的药用组合物难以准确测定丹参酮IIA磺酸钠含量及其有关物质丹参酮I磺酸钠和丹参酮IIA含量限度的缺陷。本专利技术的目的是提供了一种含有丹参酮IIA磺酸钠的注射剂，丹参酮I磺酸钠与丹参酮IIA磺酸钠的重量百分比不高于4％，丹参酮IIA与丹参酮IIA磺酸钠的重量百分比不高于4％。其中，所述的注射剂是注射液、粉针剂(无菌粉针与冻干粉针)、大容量静脉注射液。本专利技术还提供了含有丹参酮IIA磺酸钠的注射剂的质量控制方法，是采用高效液相色谱法，色谱条件为固定相十八烷基硅烷键合硅胶；流动相水溶性有机溶剂、水和阳离子对试剂组成的混合溶剂；其中，组成流动相的各溶剂的体积百分比为水溶性有机溶剂50％～90％，水10％～50％；流速0.5～2.0ml/min；阳离子对试剂0.2～20mmol/100ml水；检测波长240～280nm。其中，所述的流动相中阳离子对试剂为烷基取代的季铵盐类化合物，其结构通式如下 其中R1、R2、R3、R4为烷基，M-表示阴离子I-、Br-、Cl-、OH-、HSO4-中的一种。作为优选的技术方案是所述R1、R2、R3、R4为甲基、乙基、丁基、十二烷基、十六烷基中的一种或多种，M-表示阴离子I-、Br-、Cl-、OH-、HSO4-中的一种。进一步优选，流动相中阳离子对试剂为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵、四甲基硫酸氢铵、四甲基氢氧化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四乙基硫酸氢铵、四乙基氢氧化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氢氧化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基硫酸氢铵、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种。通过在高效液相色谱的流动相中使用阳离子对试剂，使得极性较大、难以在十八烷基硅烷键合硅胶柱上保留的丹参酮IIA磺酸钠与丹参酮I磺酸钠达到较好的分离效果。其中，所述流动相的混合溶剂中的水溶性有机溶剂为甲醇或乙腈，或其他液相色谱中可接受的水溶性有机溶剂。本专利技术质量控制方法，当测定丹参酮IIA磺酸钠的含量时，检测波长为271±2nm；当检查有关物质丹参酮I磺酸钠含量限度时，检测波长为246±2nm；当检查有关物质丹参酮IIA的含量限度时，检测波长为254±2nm；一次进样同时测定原料药和制剂中丹参酮IIA磺酸钠的含量与检查有关物质丹参酮I磺酸钠和丹参酮IIA的含量限度时，测定波长为240～280nm。本专利技术克服了现有国家药品标准中采用紫外分光光度法和薄层色谱法控制质量时，难以准确测定丹参酮IIA磺酸钠含量及其有关物质丹参酮I磺酸钠和丹参酮IIA含量限度的缺陷，建立高效液相色谱法定量方法，通过在流动相中使用阳离子对试剂，达到完全分离丹参酮IIA磺酸钠、丹参酮I磺酸钠和丹本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含有丹参酮ⅡＡ磺酸钠的注射剂，其特征在于：丹参酮Ⅰ磺酸钠与丹参酮ⅡＡ磺酸钠的重量百分比不高于４％，丹参酮ⅡＡ与丹参酮ⅡＡ磺酸钠的重量百分比不高于４％。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：金辉，毛声俊，梁臻，吴宇，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]
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