罗沙司他及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了罗沙司他(Roxadustat)及其中间体的制备方法。本发明专利技术的另一方面提供了一种制备式(X)的5‑(2‑丁氧基羰基)‑4‑苯氧基苯基)噁唑‑4‑羧酸乙酯的方法及其在制备罗沙司他中的用途。本发明专利技术的另一方面提供了一种制备式(XIII)的4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸乙酯的方法及其在制备罗沙司他中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】罗沙司他及其中间体的制备方法
本专利技术提供了罗沙司他(Roxadustat)及其中间体的制备方法。本专利技术的另一方面提供了一种制备式(X)的5-(2-丁氧基羰基)-4-苯氧基苯基)噁唑-4-羧酸乙酯的方法及其在制备罗沙司他中的用途。本专利技术的另一方面提供了一种制备式(XIII)的4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸乙酯的方法及其在制备罗沙司他中的用途。
技术介绍
罗沙司他(I)或FG-4592在化学上被称为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。其是HIF脯氨酰羟化酶或HIF-PH的口服小分子抑制剂，在3期临床开发中用于治疗和预防与HIF相关的疾病，包括慢性肾病或CKD贫血、局部缺血和缺氧。罗沙司他的产品专利(US7323475B2)在实施例D-81中公开了一种制备罗沙司他的方法。已经在WO2014014834A1、US9206134B2和WO2018072662A1中公开了罗沙司他及其中间体的几种制备方法。考虑到治疗和预防与HIF相关的疾病(包括慢性肾病贫血(anemiainchronickidneydisease))的重要性，制备此类药物及其中间体的具有成本效益且新颖的方法总是令人关注的。本专利技术提供了一种制备罗沙司他(I)及其中间体的成本改进且收率提高的方法。专利技术概述本申请提供了一种用于获得式(I)的罗沙司他及其相关中间体的合成方法。在本专利技术的第一实施方案中，提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：a)将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物；其中，R为C1-C6烷基；b)任选地纯化式(III)的化合物；c)用2-异氰基乙酸烷基酯(IV)处理式(III)的化合物以形成式(V)的化合物；其中，R为C1-C6烷基，并且R1为H、C2-C6烷基；d)将式(V)的化合物转化以形成式(VI)的化合物；其中，R为C1-C6烷基，并且R1为H、C2-C6烷基；e)卤化式(VI)的化合物以形成式(VII)的化合物；其中，R1为H、C2-C6烷基；X为Cl、Br、I；f)将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物；其中，R1为H、C2-C6烷基；X为Cl、Br、I；g)用甘氨酸处理式(VIII)的化合物以形成罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第二实施方案中，提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：a)将式(II)的化合物转化为式(IX)的化合物；b)任选地纯化式(IX)的化合物；c)用2-异氰基乙酸烷基酯处理式(IX)的化合物以形成式(X)的化合物；d)转化式(X)的化合物以形成式(XI)的化合物；e)卤化式(XI)的化合物以形成式(XII)的化合物；f)将式(XII)的化合物转化为式(XIII)的化合物；g)用甘氨酸处理式(XIII)的化合物以形成罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第三实施方案中，提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：a)将式(III)的化合物转化为式(IIIa)的化合物；其中，R为C1-C6烷基；b)用2-异氰基乙酸烷基酯(IV)处理式(IIIa)的化合物以形成式(V)的化合物；其中，R为C1-C6烷基，并且R1为H、C2-C6烷基；b)将式(V)的化合物转化为罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第四实施方案中，提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：a)将式(IX)的化合物转化为式(IIIb)的化合物；b)用2-异氰基乙酸乙酯处理式(IIIb)的化合物以形成式(X)的化合物；c)将式(X)的化合物转化为罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第五实施方案中，提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：a)在催化剂的存在下用甲基化剂处理式(VII)的化合物以形成式(VIII)的化合物；其中，R1为H、C2-C6烷基；X为Cl、Br、I、OTf；b)用甘氨酸处理式(VIII)的化合物以形成罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第六实施方案中，提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：a)在三(乙酰丙酮基)铁(III)(tris(acetylacetonato)iron(III))的存在下用甲基化剂处理式(XII)的化合物以形成式(XIII)的化合物；其中，X为Cl、Br、I、OTf；b)用甘氨酸处理式(XIII)的化合物以形成罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第七实施方案中，提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：a)用酸(HA)处理式(VIII)的化合物以形成式(VIIIa)的化合物的酸加成盐；其中，R1为H、C2-C6烷基；b)将式(VIIIa)的化合物转化为罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第八实施方案中，提供了一种制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：c)用酸(HA)处理式(XIII)的化合物以形成式(XIIIa)的化合物的酸加成盐；d)将式(XIIIa)的化合物转化为罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。在本专利技术的第九实施方案中，提供了式(III)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(IIIa)、(IIIb)、(VIIIa)和(XIIIa)的化合物，其中，R为C1-C6烷基，R1为H、C2-C6烷基，并且X为Cl、Br和I。在本专利技术的第十实施方案中，提供了式(III)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(IIIa)、(IIIb)、(VIIIa)和(XIIIa)的化合物在制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐中的用途。在本专利技术的第十一实施方案中，提供了一种在路线-(IX)中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，其中，X为Cl、Br和I。在本专利技术的第十二实施方案中，提供了一种在路线-(X)中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，在本专利技术的第十三实施方案中，提供了一种在路线-(XI)中描绘的制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，专利技术详述本申请提供了一种用于获得式(I)的罗沙司他及其相关中间体的合成方法。在本专利技术的第一实施方案中，提供了一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：/na)将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物；/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171201 IN 201741043126;20180525 IN 2018410196271.制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
a)将式(II)的化合物转化为式(III)的化合物；



其中，R为C1-C6烷基；
b)任选地纯化式(III)的化合物；
c)用2-异氰基乙酸烷基酯(IV)处理式(III)的化合物以形成式(V)的化合物；



其中，R为C1-C6烷基，并且R1为H、C2-C6烷基；
d)将式(V)的化合物转化以形成式(VI)的化合物；



其中，R为C1-C6烷基，并且R1为H、C2-C6烷基；
e)卤化式(VI)的化合物以形成式(VII)的化合物；



其中，R1为H、C2-C6烷基；X为Cl、Br、I；
f)将式(VII)的化合物转化为式(VIII)的化合物；



其中，R1为H、C2-C6烷基；X为Cl、Br、I；
g)用甘氨酸处理式(VIII)的化合物以形成罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤c)在碱的存在下进行，步骤c)中使用的所述碱选自吡啶、哌啶、嘧啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、1,1,3,3-四甲基胍、DBU、DABCO。


3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤d)在酸的存在下进行，步骤d)中使用的所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、正磷酸、路易斯酸、AlCl3、FeCl3、乙酸、柠檬酸、草酸、三氟乙酸。


4.制备罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
a)将式(III)的化合物转化为式(IIIa)的化合物；



其中，R为C1-C6烷基；
b)用2-异氰基乙酸烷基酯(IV)处理式(IIIa)的化合物以形成式(V)的化合物；



其中，R为C1-C6烷基，并且R1为H、C2-C6烷基；
c)将式(V)的化合物转化为罗沙司他(I)或其药学上可接受的盐。

【专利技术属性】
技术研发人员：A·R·莱卡拉，J·达希亚巴伊利拉卡尔，M·阿西夫，R·R·布德戴夫，S·M·纳瑞亚姆，R·班迪乔，S·S·帕邱里，S·R·萨卡尔，B·伊蕾妮，D·马拉，K·K·多尼帕尔蒂，V·K·R·巴达尔拉，
申请(专利权)人：雷迪博士实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN