一种罗沙司他水合物的晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于化学合成领域，公开了一种新的罗沙司他水合物形态及其晶型E；使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X‑射线衍射图谱中在约6.64

Crystal form, preparation method and application of a Rosa Sita hydrate

【技术实现步骤摘要】
一种罗沙司他水合物的晶型及其制备方法和应用
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及罗沙司他水合物的新晶型，尤其涉及的是罗沙司他水合物的新晶型E及其制备方法。
技术介绍
罗沙司他，结构式如式1所示，由珐博进公司研制，于2018年首先在中国上市，商品名为艾瑞卓。罗沙司他胶囊是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类治疗肾性贫血的药物。低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶（PH）的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。式1目前，专利CN103539735对罗沙司他的形态A，形态B（半水合物），形态C（六氟丙-2-醇溶剂合物），形态D（DMSO/水溶剂合物），钠盐，L-精氨酸盐，L-赖氨酸盐，乙醇铵盐，二乙醇胺盐，氨丁三醇盐，非晶态及钾盐进行了报道。
技术实现思路
本专利技术一方面是提供一种罗沙司他水合物形态E。下式化合物的结晶：其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线衍射图谱中：在约6.64°、约9.76°、约9.95°、约11.77°、约13.21°、约13.89°、约15.43°、约16.07°、约16.48°、约16.86°、约18.69°、约19.18°、约19.83°、约20.32°、约20.87°、约22.03°、约23.59°、约24.03°、约25.17°、约26.53°、约27.44°、约28.30°处有衍射峰。罗沙司他水合物形态E，所述晶型X-射线衍射使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在以下位置有峰：6.64±0.2°、9.76±0.2°、9.95±0.2°,11.77±0.2°、13.21±0.2°、13.89±0.2°、15.43±0.2°、16.07±0.2°、16.48±0.2°、16.86±0.2°、18.69±0.2°、19.18±0.2°、19.83±0.2°、20.32±0.2°、20.87±0.2°、22.03±0.2°、23.59±0.2°、24.03±0.2°、25.17±0.2°、26.53±0.2°、27.44±0.2°、28.30±0.2°。进一步的，罗沙司他水合物形态E，熔点为211-213℃。进一步的，罗沙司他水合物形态E，其经105℃干燥至恒重后，经卡尔费休法测定的水分含量为3.5-3.8%。进一步的，罗沙司他水合物形态E，其使用Cu-Kα辐射，具有如说明书附图图1所示的粉末X-射线衍射图谱。本专利技术另一方面还提供一种罗沙司他水合物形态E的制备方法。罗沙司他水合物形态E的制备方法，包括如下步骤：将罗沙司他在氢氧化钠水溶液中搅拌溶清后，加入酸调节pH值，并在特定温度析出晶体、过滤、水洗、干燥，即可得到罗沙司他水合物的结晶。进一步的，所述罗沙司他与氢氧化钠的摩尔比为1:1-1.5，氢氧化钠水溶液的质量溶度为0.5-2.0%。进一步的，所述酸为乙酸或盐酸。进一步的，调节后的pH值为5.0-7.0，优选pH为6.5。进一步的，析出晶体的温度为10-70℃，优选30℃。进一步的，干燥方式为30-40℃下鼓风干燥2-3小时后，再升温至60-70℃鼓风干燥8-12小时至恒重。本专利技术另一方面还提供一种罗沙司他水合物形态E的应用。罗沙司他水合物形态E应用于制备治疗因慢性肾脏病引起贫血的药物。本专利技术制备的罗沙司他水合物形态E纯度高，适合原料药物开发。由于采用了以上技术，本专利技术较现有技术相比，具有的有益效果如下：本专利技术公开的罗沙司他水合物形态E晶型具有良好的化学稳定性，利于长期保存，同时也具有良好的成药性。附图说明图1为罗沙司他水合物形态E的X-衍射图谱；图2为罗沙司他水合物形态E的高效液相谱图；图3为实施例1的方法制备晶型E制备片剂同原研制剂罗沙司他胶囊的溶出对比图。具体实施方式图谱数据的说明：需要说明的是，在X射线粉末衍射光谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的结晶往往是特征性的，其中谱带的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的结晶并非是特征性的。判断是否与已知的结晶相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是他们的相对强度。此外，对任何给定的结晶而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。对于同种化合物的同种结晶，其XPRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。PXRD检测条件：粉末X-射线衍射仪的扫描角度范围可以达到0°～80°，《中华人民共和国药典》2015年版四部0451X射线衍射法中对粉末X射线衍射数据收集范围的相关规定为:当使用铜Cu靶实验时，衍射数据收集的范围(2θ)一般至少应在3°～60°之间，有时可收集至1°～80°。这是由于仪器在扫描角度为1°时会产生一个很大的空白衍射峰，其强度超过样品衍射峰，会影响样品数据分析，所以一般不会从0°开始记录数据。而有机物晶体能产生较强衍射峰的范围一般在2°～40°。因此选定的实验条件为:CuKα辐射，管压40kV，管流30mA，石墨弯晶单色器，扫描速度2°·min-1，步间隔0.02°，扫描范围2°～50°。实施例1：罗沙司他水合物形态E的制备10g罗沙司他样品（形态A）加入至250ml单口瓶，加入150ml水，加入1.36g氢氧化钠，加热至50℃，搅拌溶清，过滤，滤液中滴加1N盐酸至pH6.0，在60℃下析出大量固体，过滤，水洗，30℃鼓风干燥2小时后升至60℃鼓风干燥8小时，得9.6g淡黄色固体粉末。实施例2：罗沙司他水合物形态E的制备10g罗沙司他样品（形态A）加入至250ml单口瓶，加入150ml水，加入1.36g氢氧化钠，加热至30℃，搅拌溶清，过滤，滤液中滴加乙酸至pH6.5，在60℃下析出大量固体，过滤，水洗，30℃鼓风干燥2小时后升至60℃鼓风干燥8小时，得9.8g淡黄色固体粉末。实施例3：稳定性考察本专利技术对其晶型E的化学稳定性进行了研究，按照实施例1的方法制备样品约100g，通过影响因素试验考察条件为高温（60℃），高湿（92.5%），于0、5、10天测定有关物质的含量，长期试验（25±2℃，密封，遮光），于0、3、6、12个月测定有关物质含量。结果表明晶型E具有很好的化学稳定本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式化合物的结晶：/n

【技术特征摘要】
1.下式化合物的结晶：



其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线衍射图谱中：在6.64±0.2°、9.76±0.2°、9.95±0.2°、11.77±0.2°、13.21±0.2°、13.89±0.2°、15.43±0.2°、16.07±0.2°、16.48±0.2°、16.86±0.2°、18.69±0.2°、19.18±0.2°、19.83±0.2°、20.32±0.2°、20.87±0.2°、22.03±0.2°、23.59±0.2°、24.03±0.2°、25.17±0.2°、26.53±0.2°、27.44±0.2°、28.30±0.2°处有衍射峰。


2.根据权利要求1所述的结晶，其特征在于，其使用Cu-Kα辐射，具有如说明书附图图1所示的粉末X-射线衍射图谱。


3.根据权利要求1所述的结晶，其特征在于，其经105℃干燥至...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋玉伟，吴晨辉，许鹏飞，
申请(专利权)人：南京佰麦生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32