一种仑伐替尼N-氧化物杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种仑伐替尼杂质的制备方法。其特征在于：以仑伐替尼游离碱为起始原料，在氧化剂的作用下，制备得到仑伐替尼N

【技术实现步骤摘要】
一种仑伐替尼N
‑
氧化物杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种仑伐替尼杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]仑伐替尼是一种小分子口服多靶点抑制剂，作用于VEGFR2(血管内皮细胞生长因子受体2)(KDR)/VEGFR3(Flt
‑
4)最有效，IC50为4nM/5.2，对VEGFR1/Flt
‑
1作用效果稍弱，作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1(成纤维细胞生长因子受体1)的PDGFRα/β选择性高10倍左右。其作为一种多酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，被卫材(Eisai)公司开发用于多种癌症的治疗，如滤泡状和乳头状甲状腺癌、肝细胞癌 (HCC)，子宫内膜癌，黑色素瘤，卵巢癌，肾细胞癌 (RCC)，非小细胞肺癌(NSCLC)和神经胶质瘤。
[0003]仑伐替尼，化学名称为4
‑
[3
‑
氯
‑4‑
(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]‑7‑
甲氧基
‑6‑ꢀ
喹啉甲酰胺，具体结构如式Ⅱ：(Ⅱ)。
[0004]专利US7253286、US2007004773、US2007078159、US20070117842、US2007004849、US2007078159和WO2016031841公开了仑伐替尼的制备方法。
[0005]研发人员专利技术上述制备工艺必然会或多或少的产生杂质式I化合物，若所产生杂质量超一定限度时，基于常规纯化方法如层析、析晶等是难以除去。
[0006]（Ⅰ）。

技术实现思路

[0007]仑伐替尼N
‑
氧化物杂质是仑伐替尼的降解杂质，是一种氮氧化物，会影响仑伐替尼的质量。因此，寻找一种简易合成该杂质的方法显得尤为必要。
[0008]专利技术的目的是提供一种仑伐替尼降解杂质的制备方法。本专利技术采用的技术方案包括以下步骤：以仑伐替尼游离碱为起始原料，溶于有机溶剂中，在氧化剂的作用下，制备得到仑伐替尼N
‑
氧化物杂质。
[0009]上述技术方案中，所用的有机溶剂为C1
‑
4醇和二氯甲烷等。
[0010]优选的技术方案中，所用的有机溶剂乙醇、异丙醇和二氯甲烷。
[0011]上述技术方案中，仑伐替尼与氧化剂的摩尔比为1:1～1:10。
[0012]优选的技术方案中，仑伐替尼与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:2～1:7。
[0013]上述技术方案中，所用的氧化剂为30%双氧水、过氧叔丁醇、间氯过氧苯甲酸（m
‑
CPBA）等。
[0014]优选的技术方案中，所用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸（m
‑
CPBA）。
[0015]上述技术方案中，反应温度为0
‑
50℃。
[0016]优选的技术方案中，反应温度为10
‑
30℃。
[0017]上述技术方案中，反应时间为18
‑
70h。
[0018]优选的技术方案中，反应时间为20
‑
55h。
[0019]本专利技术有益效果：氧化剂易得，反应条件温和，操作简单。
[0020]以下通过实施例形式再对本专利技术的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本专利技术上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本专利技术上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本专利技术的范围内。
附图说明
[0021]图1仑伐替尼N
‑
氧化物杂质的的质谱图谱。
[0022]图2 仑伐替尼N
‑
氧化物杂质的的H1
‑
NMR图谱。
[0023]图3 仑伐替尼N
‑
氧化物杂质的的C13
‑
NMR图谱。
具体实施方式
[0024]实施例1：将仑伐替尼游离碱(4.26g ,0.01mol)、二氯甲烷(100ml)、间氯过氧苯甲酸(3.44g ,0.02mol)加入至反应瓶中，35～40℃反应。反应20h后，TLC显示原料基本反应完全。旋蒸除去二氯甲烷得黄色固体，利用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体2.0g，收率45.2%，纯度96.8%。
[0025]实施例2：将仑伐替尼游离碱(4.26g ,0.01mol)、甲醇(200ml)、间氯过氧苯甲酸(6.88g ,0.04mol)加入至反应瓶中，10～30℃反应。反应20h后，TLC显示原料基本反应完全。旋蒸除去二氯甲烷得黄色固体，利用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体2.3g，收率50%，纯度97.8%。
[0026]实施例3：
将仑伐替尼(4.26g ,0.01mol)、乙醇(80ml)、过氧叔丁醇(1.04g ,0.01mol)加入至反应瓶中，10～30℃反应。反应55h后，TLC显示原料基本反应完全。旋蒸除去二氯甲烷得黄色固体，利用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体2.6g，收率58.8%，纯度95.9%。
[0027]实施例4：将仑伐替尼(4.26g ,0.01mol)、异丙醇(130ml)、30%双氧水(11.33g ,0.1mol)加入至反应瓶中，40～50℃反应。反应20h后，TLC显示原料基本反应完全。旋蒸除去二氯甲烷得黄色固体，利用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体2.8g，收率63.3%，纯度98.5%。
[0028]实施例5：将仑伐替尼(4.26g ,0.01mol)、二氯甲烷(80ml)、过氧叔丁醇(7.28g ,0.07mol)加入至反应瓶中，35～40℃反应。反应20h后，TLC显示原料基本反应完全。旋蒸除去二氯甲烷得黄色固体，利用柱层析分离纯化产品得淡黄色固体1.95g，收率44.1%，纯度99.0%。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种仑伐替尼N
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氧化物（Ⅰ）的制备方法，其特征在于，以仑伐替尼游离碱为起始原料，溶于有机溶剂中，在氧化剂的作用下，制备得到仑伐替尼N
‑
氧化物杂质。2.根据权利要求1所述的制备方法：仑伐替尼与氧化剂的摩尔比为1:1～1:10。3.根据权利要求1所述的制备方法：其特征在于，所用的有机溶剂为C1
‑
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【专利技术属性】
技术研发人员：李桃园，许鹏飞，蒋玉伟，
申请(专利权)人：南京佰麦生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：