一种阿维巴坦钠的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿维巴坦钠的制备方法，该方法以(2S,5R)

【技术实现步骤摘要】
一种阿维巴坦钠的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种阿维巴坦钠的制备方法。

技术介绍

[0002]阿维巴坦钠，英文名：Avibactam Sodium，化学名称：[(1R，2S，5R)
‑2‑
(氨基羰基)
‑7‑
氧代
‑
1，6
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛
‑6‑
基]硫酸一钠盐，化学结构式如下。
[0003]。
[0004]阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成固定配比剂量的复方制剂，并于2015年2月15日美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。
[0005]目前文献报道的该阿维巴坦钠的制备方法主要有以下几种：专利文献( CN01816700)报道了如路线一所示的阿维巴坦钠的制备方法，该路线酰胺化步骤使用氨甲醇溶液反应时间长，产物需要柱纯化；氢化脱苄过程使用氢气作为供氢体，危险性较高，部分中间体不稳定后处理过程容易分解产生杂质，不适合工业化放大生产。
[0006]路线一：。
[0007]专利文献(CN201280029765)报道了如路线二所示的阿维巴坦钠的制备方法，该路线氨解过程中使用氨甲醇溶液，氨易挥发，气味较大，需要进行特殊防护，并且导致反应时间长，需要多次补加氨甲醇溶液。氢化过程使用氢气作为供氢体还原危险性较高，反应操作过程繁琐，部分中间体不稳定后处理过程容易分解产生杂质，不适合工业化放大生产。
[0008]路线二：
。
[0009]专利文献（201610170439.8）公布了在钯碳催化下，使用三乙基硅烷脱除苄基的方法。
[0010]。

技术实现思路

[0011]本专利技术克服了上述现有技术的不足，提供了一种阿维巴坦钠的制备方法。该方法以(2S,5R)
‑5‑
[(苄氧基)氨基]哌啶
‑2‑
羧酸乙酯草酸盐为起始原料，并在氨解反应中氨解试剂选自氯化铵、碳酸铵、硫酸铵、碳酸氢铵、甲酸铵；脱苄反应中催化剂选自钯碳、二氧化铂或雷尼镍，所述供氢体选自环己烯、环己二烯或者四氢化萘。该方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，安全性更高，收率高，纯度好，适合规模化工业大生产。
[0012]为了实现上述目标，本专利技术采用如下的技术方案：一种阿维巴坦钠的制备方法，包括以下具体步骤：（1）制备化合物Ⅲ（氨解反应）：(2S,5R)
‑5‑ꢀ
[(苄氧基)氨基]哌啶
‑2‑
羧酸乙酯草酸盐在有机溶剂和氨解试剂的存在下，反应得到化合物Ⅲ；（2）制备化合物Ⅳ（成环反应）：9
‑
芴基甲氧基羰基保护化合物Ⅲ哌啶环上的氮，使用羰基化试剂来形成羰基化中间体，在碱存在下脱去Fmoc，然后环合得到化合物Ⅳ；（3）制备化合物
Ⅴ
（脱苄反应）：化合物Ⅳ在催化剂作用下与供氢体反应得到化合物
Ⅴ
的溶液：（4）制备化合物Ⅰ（磺化反应）：所得反应液分别加入缚酸剂、磺化试剂，搅拌反应至反应完毕，加入四丁基乙酸铵，搅拌反应至反应完毕，静置分层，二氯甲烷萃取、浓缩得到化合物Ⅰ；（5）制备阿维巴坦钠：溶剂溶解化合物Ⅰ，加入2
‑
乙基
‑
己酸钠的乙醇溶液，过滤干燥得到阿维巴坦钠。合成路线如下：
。
[0013]其中，步骤（1）中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环，优选甲醇；步骤（1）氨解试剂选自氯化铵、碳酸铵、硫酸铵、碳酸氢铵、甲酸铵，优选碳酸铵；步骤（2）所述羰基化试剂选自羰基二咪唑、碳酸二甲酯、氯甲酸酯、三光气的至少一种，优选羰基二咪唑；步骤（2）所述碱选自二乙胺、哌啶、吗啉、环己胺、对二甲基氨基吡啉、氢氧化钠、氢 氧化钾、氢氧化锂的至少一种，优选二乙胺；步骤（3）中的催化剂选自钯碳、二氧化铂或雷尼镍，优选钯碳；步骤（3）中的供氢体选自环己烯、环己二烯或四氢化萘，优选环己烯；步骤（4）磺化试剂选自氯磺酸，氨基磺酸或氨基磺酰氯，优选氨基磺酸；步骤（4）缚酸剂选自碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸氢钾或氢氧化锂，优选碳酸钠；步骤（5）溶剂选自乙醇/水混合物、异丙醇/水混合物和丙醇/水混合物中的任一种，优选乙醇/水混合物；各步骤的投料配比如下：步骤（1）中化合物Ⅱ与氨解试剂摩尔比为1:1～10；步骤（2）中化合物Ⅲ与羰基化试剂摩尔比为1:2.5～3.5，化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1:3.5～4.5；步骤（3）中化合物Ⅳ与催化剂摩尔比为1:0.05～0.3，化合物Ⅳ与供氢体摩尔比为1:0.5～10；步骤（4）化合物
Ⅴ
与磺化试剂的摩尔比为1:1～1.5，化合物
Ⅴ
与碱的摩尔比为1:0.1～0.5；步骤（5）化合物Ⅰ与2
‑
乙基
‑
己酸钠的摩尔比为1:1～1.4。
[0014]各步骤反应条件如下：步骤(1)反应温度可以在0～40℃进行，优选20～30℃；步骤(2)反应温度可以在10～40℃进行，优选25～35℃；步骤(3)反应温度可以在60～90℃进行，优选70～80℃；步骤(4)反应温度可以在10～40℃进行，优选25～35℃；步骤(5)反应温度可以在10～40℃进行，优选25～35℃。
g（0.14 mol），甲醇0.5L，氯化铵7.5 g（0.14 mol,1eq），20
‑
30℃反应10h，过滤，滤液减压浓缩至干（真空度≤
‑
0.08 Mpa），加入1L甲苯80℃打浆1h，过滤。湿品45℃真空干燥10h（真空度≤
‑
0.09 Mpa）。得化合物
Ⅲꢀ
32.4 g ，收率93%，纯度99.8%。
[0023]（2）制备化合物Ⅳ反应体系始终氮气保护。化合物
Ⅲꢀ
32 g（0.13 mol）中加入0.2 L氯苯，N,N
‑
二异丙基乙胺18.8g（0.14 mol）后控温10
‑
15℃滴加芴甲氧羰酰氯（37.1 g，0.14mol）的0.5L氯苯溶液，升温至25
‑
30℃反应3小时，控温10
‑
15℃分三批加入羰基二咪唑（63.2g，0.39mol，3eq），滴加二乙胺（38.1g，0.52mol，4eq），升温至25
‑
35℃反应6小时，35℃滴加1L醋酸，5
‑
8℃保温析晶2小时，过滤，滤饼45℃真空干燥10h（真空度≤
‑
0.09 Mpa），得化合物
Ⅳꢀ
33.2 g，收率92.8%，纯度99.3%。
[0024]（3）制备化合物
Ⅴ
将化合物Ⅳ(27.5g,0.1mol)溶于甲醇(300ml)，搅拌溶解，加入环己烯(4.1g，0.05 mol,0.5eq)，投入反应瓶中，10％Pd/C催化剂(1.4g,0.05本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，包括以下具体步骤：（1）制备化合物Ⅲ（氨解反应）：(2S,5R)
‑5‑ꢀ
[(苄氧基)氨基]哌啶
‑2‑
羧酸乙酯草酸盐在有机溶剂和氨解试剂的存在下，反应得到化合物Ⅲ；（2）制备化合物Ⅳ（成环反应）：9
‑
芴基甲氧基羰基保护化合物Ⅲ哌啶环上的氮，使用羰基化试剂来形成羰基化中间体，在碱存在下脱去Fmoc，然后环合得到化合物Ⅳ；（3）制备化合物
Ⅴ
（脱苄反应）：化合物Ⅳ在催化剂作用下与供氢体反应得到化合物
Ⅴ
的溶液；（4）制备化合物Ⅰ（磺化反应）：所得反应液分别加入缚酸剂、磺化试剂，搅拌反应至反应完毕，加入四丁基乙酸铵，搅拌反应至反应完毕...

【专利技术属性】
技术研发人员：李桃园，蒋玉伟，于学珍，
申请(专利权)人：南京佰麦生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：