对葡萄糖神经酰胺合酶具有抑制活性的新化合物或其药学上可接受的盐、制备其的方法和包含其的药物组合物技术

技术编号:33845107 阅读:18 留言:0更新日期:2022-06-18 10:29
本发明专利技术提供一种具有苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、硫代苯并二氢吡喃或四氢喹啉部分的新化合物或其药学上可接受的盐、该新化合物或其药学上可接受的盐的制备方法、包含该新化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及它们的用途。具有苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、硫代苯并二氢吡喃或四氢喹啉部分的化合物或其药学上可接受的盐具有对葡萄糖神经酰胺合酶(GCS)的抑制活性,因此可以用于预防或治疗与GCS相关的各种疾病例如戈谢病、法布里病、泰

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对葡萄糖神经酰胺合酶具有抑制活性的新化合物或其药学上可接受的盐、制备其的方法和包含其的药物组合物


[0001]本专利技术涉及一种对葡萄糖神经酰胺合酶(glucosylceramide synthase,GCS)具有抑制活性的新化合物,即具有苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃(isochromane)、硫代苯并二氢吡喃(thiochromane)或四氢喹啉部分的衍生物,或该新化合物的药学上可接受的盐、用于制备它们的方法和包含它们的药物组合物,以及它们的用途。

技术介绍

[0002]溶酶体贮积症(Lysosomal storage disorders,LSDs)是由溶酶体中某些酶的遗传性缺乏或缺陷引起的代谢紊乱。随着不代谢(non

metabolized)或不降解(non

degraded)底物(substrate)的积累,LSDs在全身表现出各种病理性症状。目前,已知的LSDs约有50种类型,根据所积累的物质,这些LSDs主要分为例如粘多糖贮积症(mucopolysaccaridose)、寡糖贮积症(oligosaccharidosis)和神经鞘脂贮积症(sphingolipidoses)等疾病。
[0003]在这些疾病中,神经鞘脂贮积症为与鞘脂代谢相关的一类糖脂贮积障碍,表现出由于各种膜鞘糖脂(membrane glycosphingolipids,GSLs)如葡萄糖神经酰胺(glucosylceramide)、三己环神经酰胺(trihexocylceramide)等的积累而引起的病症。例如,当与鞘脂代谢相关的酶,如β

葡萄糖苷酶、α

半乳糖苷酶等,不具有正常的活性时,其底物(如葡萄糖神经酰胺、三己环神经酰胺等)积累,从而表现出各种病症,例如戈谢病(Gaucher disease)、法布里病(Fabry disease)等。
[0004]已知有两种类型的用于LSDs的疗法。第一种方法是替代或补充不足或有缺陷的代谢酶。虽然这种酶替代疗法(enzyme replacement therapy,ERT)是安全有效的,但需要定期静脉内给药相关酶,并根据酶反应调节剂量,成本较高。特别是,由于难以将酶分配到神经系统,因此ERT在治疗与神经系统相关的症状方面没有显示令人满意的功效。此外,还存在经常产生针对所施用的酶(administered enzyme)的自身抗体的问题。
[0005]第二种方法是底物减少疗法(substrate reduction therapy,SRT),用于抑制累积的底物的合成。葡萄糖神经酰胺合酶(GCS)(也称为“UDP

葡萄糖:神经酰胺糖基转移酶”、“UDP

葡萄糖:N

酰基鞘氨醇D

葡糖基转移酶”或“EC 2.4.1.80”)是一种涉及鞘脂代谢的酶,参与神经酰胺与葡萄糖反应生成葡萄糖神经酰胺。所得到的葡萄糖神经酰胺被转化为各种GSL。葡萄糖神经酰胺合酶(GCS)抑制剂抑制GCS的活性,从而减少体内葡萄糖神经酰胺的产生,并防止糖脂例如三己环神经酰胺、GM1和GM2在细胞或器官内的异常积累。
[0006]因此,GCS抑制剂抑制GCS的活性以防止糖脂的积累,因此可用于治疗溶酶体贮积症,尤其是糖脂贮积障碍,例如GM1神经节苷脂贮积症(gangliosidosis)、泰

萨克斯病(Tay

Sachs disease)、桑德霍夫病(Sandhoff disease)、戈谢病、法布里病、尼曼

皮克病(Niemann

Pick disease)(A型和B型)、异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodystrophy)、克拉伯病(Krabbe disease)等。GCS抑制剂也可以用于治疗与糖脂贮积
相关的继发性疾病(secondary diseases),例如尼曼

皮克病(C型)、粘多糖贮积症(mucopolysaccharidosis)和粘脂贮积症Ⅳ型(mucolipidosis typeⅣ)(参见Chen CS,et al.,Abnormal transport along the lysosomal pathway in mucolipidosis,typeⅣdisease Proc Natl Acad Sci U S A.1998 May 26;95(11):6373

8;和Goodman LA,et al.,Ectopic dendrites occur only on cortical pyramidal cells containing elevated GM2 ganglioside in α

mannosidosis,Proc Natl Acad Sci U S A.1991Dec 15;88(24):11330

4)。此外,据报道,GCS抑制剂可用于治疗与糖脂积累相关的疾病,例如肾肥大(例如糖尿病肾病);高血糖症或高胰岛素血症;糖脂合成异常的癌症;由使用细胞表面糖脂作为受体的生物体(organism)引起的传染病;葡萄糖神经酰胺的合成是必需的或重要的传染病;出现糖脂合成过多的疾病(例如,动脉粥样硬化、多囊肾病和肾肥大);与巨噬细胞的补充和活性相关的神经障碍和/或神经损伤(例如,阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、癫痫、中风、脊髓疾病、帕金森病(Parkinson's disease)等);炎症性疾病或障碍(例如,类风湿性关节炎、克罗恩病(Crohn's disease)、哮喘、败血症);以及糖尿病和肥胖症(参见WO 2006/053043)。并且,GCS的过表达干扰神经酰胺诱导的细胞凋亡(参见Liu YY,et al.,Uncoupling ceramide glycosylation by transfection of glucosylceramide synthase antisense reverses adriamycin resistance,J Biol Chem.2000Mar 10;275(10):7138

43)。因此,GCS抑制剂可用于通过诱导患病细胞凋亡来治疗增殖性疾病,例如癌症。
[0007]已经进行了各种研究以开发GCS抑制剂。例如,在WO 2005/068426、WO 2006/053043、WO 2008/150486、WO 2009/117150、WO 2010/014554、WO 2014/043068等中公开了对GCS具有抑制活性的各种化合物。

技术实现思路

[0008]技术问题
[0009]本专利技术人发现具有6,6

稠合双环部分(6,6

fused bicyclic moiety),即苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、硫本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式1的化合物或其药学上可接受的盐:<式1>其中,L为

O



CO



CR1R2‑


NR3‑
,X是氢;卤素;C1~C6烷基;被1至3个卤素原子取代的C1~C6烷基;具有氮原子、氧原子或硫原子的C1~C6烷基;C1~C6烷氧基;或被1至3个卤素原子取代的C1~C6烷氧基,Y是

CR4R5‑


NR3‑


O

;或

S

,P是

CR4R5‑
,Q是

O



CR4R5‑
,Z是

CR6‑
,R1和R2彼此独立地是氢;卤素;C1~C6烷基;具有氮原子、氧原子或硫原子的C1~C6烷基;C3~C
10
环烷基;3

元至12

元杂环;或C1~C6烷氧基;或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3~C
10
环烷基,R3是氢;C1~C6烷基;具有氮原子、氧原子或硫原子的C1~C6烷基;C3~C
10
环烷基;3

元至12

元杂环;或C1~C6烷氧基,R4和R5彼此独立地是氢;卤素;C1~C6烷基;具有氮原子、氧原子或硫原子的C1~C6烷基;C3~C
10
环烷基;3

元至12

元杂环;或C1~C6烷氧基;或R4和R5与它们所连接的P或Q的碳原子一起形成C3~C
10
环烷基,R6是氢;C1~C6烷基;或具有氮原子、氧原子或硫原子的C1~C6烷基,W是一个键、

CH2‑


O



NH



CH2CH2‑


CH=CH

、或

C≡C

,A环是6

元至12

元芳基;5

元至12

元杂芳基;C3~C
10
环烷基;或3

元至12

元杂环,并且X1、X2、X3和X4彼此独立地是氢;氰基;卤素;C1~C6烷基;被1至3个卤素原子取代的C1~C6烷基;被氰基或C1~C6烷氧基取代的C1~C6烷基;C3~C
10
环烷基;C1~C6烯基;3

元至12

元杂环;C1~C6烷氧基;C1~C6烷氧基

C1~C6烷氧基;被1至3个卤素原子取代的C1~C6烷氧基;被C3~C
10
环烷基或苄基取代的C1~C6烷氧基;C1~C6烷硫基;氨基;单或双C1~C6烷基氨基;吗啉基;吡咯烷基

磺酰基;苄基;羟基;或硝基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中L为

O

。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中X是氢;卤素;或C1~C6烷氧基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3是C1~C6烷基。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4、R5和R6彼此独立地是
氢或C1~C6烷基。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y是

O

。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q是

O

。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y是

S

。9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y是

NR3‑
。10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中W是一个键、

CH2‑


CH=CH

。11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中A环是苯基、联苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、萘基、苯并噻二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、2,3

二氢苯并二噁英基、苯并呋喃基、2,3

二氢苯并呋喃基、1,3

二氢异苯并呋喃基、3,4

二氢

1,4

苯并噁嗪基、3

氧代

3,4

二氢

1,4

苯并噁嗪基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、3,4

二氢

苯并二氧杂环庚三烯基、苯并[c][1,2

5]噁二唑基、吡啶基、6

氧代

1,6

二氢吡啶基、苯并二氢吡喃基、二苯并呋喃基或嘧啶基。12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中,X1、X2、X3和X4彼此独立地是氢;氰基;卤素;C1~C6烷基;被1至3个卤素原子取代的C1~C6烷基;被氰基或C1~C6烷氧基取代的C1~C6烷基;C3~C
10
环烷基;C1~C6烯基;C1~C6烷氧基;C1~C6烷氧基

C1~C6烷氧基;被1至3个卤素原子取代的C1~C6烷氧基;被C3~C
10
环烷基或苄基取代的C1~C6烷氧基;吗啉基;单或双C1~C6烷基氨基;吡咯烷基

磺酰基;苄基;四氢吡喃基;C1~C6烷硫基;或异噁唑基。13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中L是

O

,X是氢;卤素;或C1~C6烷氧基,Y是

CR4R5‑


NR3‑


O

;或

S

,P是

CR4R5‑
,Q是

O



CR4R5‑
,Z是

CR6‑
,R3是C1~C6烷基,R4、R5和R6彼此独立地是氢或C1~C6烷基,W是一个键、

CH2‑


CH=CH

,A环是苯基、联苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、萘基、苯并噻二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、2,3

二氢苯并二噁英基、苯并呋喃基、2.3

二氢苯并呋喃基、1,3

二氢异苯并呋喃基、3,4

二氢

1,4

苯并噁嗪基、3

氧代

3,4

二氢

1,4

苯并噁嗪基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、3,4

二氢

苯并二氧杂环庚三烯基、苯并[c][1,2

5]噁二唑基、吡啶基、6

氧代

1,6

二氢吡啶基、苯并二氢吡喃基、二苯并呋喃基或嘧啶基,并且X1、X2、X3和X4彼此独立地是氢;氰基;卤素;C1~C6烷基;被1至3个卤素原子取代的C1~C6烷基;被氰基或C1~C6烷氧基取代的C1~C6烷基;C3~C
10
环烷基;C1~C6烯基;C1~C6烷氧基;C1~C6烷氧基

C1~C6烷氧基;被1至3个卤素原子取代的C1~C6烷氧基;被C3~C
10
环烷基或苄基取代的C1~C6烷氧基;吗啉基;单或双C1~C6烷基氨基;吡咯烷基

磺酰基;苄基;四氢吡喃基;C1~C6烷硫基;或异噁唑基。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其选自以下化合物:(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

氟苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

氯苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

(三氟甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

(甲氧基甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

(甲氧基甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

(2

甲氧基乙氧基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

(2

甲氧基乙氧基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

氟苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

氯苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

(三氟甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

氟苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

氯苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

(三氟甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

甲氧基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

甲氧基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

甲氧基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

乙氧基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

乙氧基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

乙氧基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

异丙基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

异丙基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

(叔丁基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

(叔丁基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,5

二氯苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3,4

二氯苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3,5

二氯苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,3,4

三氟苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,4,5

三氟苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

(二氟甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4


‑3‑
(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3


‑5‑
(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

环丙基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,2

二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯
‑5‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,3

二氢苯并[b][1,4]二噁英
‑6‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基
甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,3

二氢呋喃
‑5‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

氰基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

氰基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

(二甲氨基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(苯并[b]噻吩
‑2‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(苯并呋喃
‑3‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(苯并呋喃
‑2‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(1H

吲哚
‑6‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(1H

吲哚
‑3‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(1H

吲哚
‑7‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(1H

吲唑
‑4‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(1H

吲唑
‑7‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(1

甲基

1H

吲唑
‑6‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(1

甲基

1H

吲唑
‑4‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(1

甲基

1H

吲哚
‑2‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(异喹啉
‑4‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(异喹啉
‑5‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(喹啉
‑3‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(喹啉
‑8‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(异喹啉
‑7‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3,4

二氢

2H

苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯
‑7‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

([1,1'

联苯]
‑3‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

(吡咯烷
‑1‑
基磺酰基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(1,3

二氢异苯并呋喃
‑5‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(苯并[c][1,2,5]噻二唑
‑5‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

甲基

3,4

二氢

2H

苯并[b][1,4]噁嗪
‑7‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(噻吩
‑3‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2


‑5‑
甲氧基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4


‑3‑
甲氧基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2


‑3‑
甲氧基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

甲氧基吡啶
‑4‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

(二甲氨基)
‑4‑
氟苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基[6,7'

二苯并二氢吡喃]

4'

基氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(6

甲氧基
‑5‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基
甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(1

苄基

1H

吡唑
‑4‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

(四氢

2H

吡喃
‑4‑
基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

甲基
‑3‑
氧代

3,4

二氢

2H

苯并[b][1,4]噁嗪
‑6‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

甲基
‑4‑
吗啉代苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3


‑4‑
吗啉代苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3


‑4‑
吗啉代苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

氰基
‑4‑
甲基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(5

甲氧基吡啶
‑3‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(5


‑6‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(6

(环丙基甲氧基)吡啶
‑3‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3


‑4‑
异丙氧基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

甲氧基
‑3‑
(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,6

二甲氧基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(4

氟苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(3

氟苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(2

氟苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(4

氯苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(3

氯苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(2

氯苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(4

(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(3

(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(2

(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(4

(三氟甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(3

(三氟甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(2

(三氟甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(4

(甲硫基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(3

(甲硫基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(对甲苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(4

氰基苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(6

(3

氟苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

氟苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

氯苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(3,3

二甲基
‑7‑
(3

(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;
(S)

奎宁环
‑3‑
基(3,3

二甲基
‑7‑
(3

(三氟甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

(甲氧基甲氧基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

(甲氧基甲氧基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

(甲氧基甲氧基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

(2

甲氧基乙氧基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

(2

甲氧基乙氧基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

(2

甲氧基乙氧基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

(二氟甲基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(3,3

二甲基
‑7‑
(8

甲基喹啉
‑5‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3,5

二甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

甲氧基
‑3‑
甲基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

甲氧基
‑2‑
甲基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3


‑4‑
甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3


‑4‑
甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2


‑4‑
甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4


‑2‑
甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2


‑6‑
甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2


‑6‑
甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,5

二氟
‑4‑
甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

乙氧基
‑3‑
氟苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲
酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,4

二甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,5

二甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,3

二甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3,4

二甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,6

二甲氧基吡啶
‑3‑
基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(3,3

二甲基
‑7‑
(萘
‑2‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(3,3

二甲基
‑7‑
(萘
‑1‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(3,3

二甲基
‑7‑
(喹啉
‑6‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

乙氧基

3,5

二甲基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,4

二氯
‑5‑
乙氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2


‑5‑
异丙氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3


‑5‑
异丙氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2


‑4‑
(三氟甲基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2


‑3‑
(三氟甲基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2


‑5‑
(三氟甲基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3,5

二甲基
‑4‑
丙氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

(叔丁氧基甲基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2


‑5‑
(三氟甲氧基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

丁氧基
‑6‑
氟苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(3,3

二甲基
‑7‑
(6

(2,2,2

三氟乙氧基)吡啶
‑3‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(6

甲氧基萘
‑2‑
基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸
酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

乙氧基
‑3‑
(三氟甲基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(苯并呋喃
‑3‑
基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

(二甲氨基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,2

二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯
‑5‑
基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,5

二氯苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

异丙基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

(叔丁基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2


‑5‑
甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

([1,1'

联苯]
‑3‑
基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(异喹啉
‑4‑
基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

氟苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(3,3

二甲基
‑7‑
(2

(三氟甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

乙氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(3,3

二甲基
‑7‑
(1

甲基

1H

吲唑
‑4‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(异喹啉
‑8‑
基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

环丙基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(3',3'

二甲基

[6,7'

二苯并二氢吡喃]

4'

基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3


‑5‑
(三氟甲基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(3,3

二甲基
‑7‑
(喹啉
‑8‑
基)苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3


‑4‑
异丙氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,6

二甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2

氯苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

氰基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3

(二甲氨基)
‑4‑
氟苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;
(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,3

二氢苯并[b][1,4]二噁英
‑6‑
基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(1H

吲哚
‑7‑
基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4

异丙基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4


‑3‑
(三氟甲基)苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2


‑3‑
甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(4


‑3‑
甲氧基苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(1H

吲唑
‑7‑
基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(3,5

二氯苯基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(1

苄基

1H

吡唑
‑4‑
基)

3,3

二甲基苯并二氢吡喃
‑4‑
基)氨基甲酸酯;(S)

奎宁环
‑3‑
基(7

(2,3

二氢苯并呋喃
‑5...

【专利技术属性】
技术研发人员:金东勋朱宰听李義澈韩兑东申承烨权璱基
申请(专利权)人:株式会社绿十字
类型:发明
国别省市:

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