一种罗沙司他的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种罗沙司他的制备方法，本发明专利技术制备工艺起始原料便宜易得，合成路线简短，反应周期短，不污染环境，操作简便避免苛刻的反应条件，操作及后处理简便，收率及产品纯度较高，各步中间体均为固体且易于纯化，生产成本较低，适合工业化大生产，符合绿色化学原则。

【技术实现步骤摘要】
一种罗沙司他的制备方法1、
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种罗沙司他的制备方法。2、
技术介绍
罗沙司他(Roxadustat，FG-4592)最初由美国FibroGen(珐博进)开发。2006年4月，Astellas与FibroGen达成许可协议，获得了罗沙司他在欧洲、独联体、中东及南非的开发权。2013年7月31日，AstraZeneca(阿斯利康)和FibroGen达成战略合作协议，在美国、中国以及上述Astellas许可地区之外主要市场的开发权。2018年12月18日，由珐博进中国和阿斯利康中国合作开发的罗沙司他首先在中国获准上市，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血。上市制剂为胶囊，规格为20mg、50mg，商品名为爱瑞卓。罗沙司他的结构如下式所示。中国专利技术专利申请CN1816527A、CN102718708A、CN102977015A、CN102977016A、CN103145616A公开了一种以4-苯氧基邻苯二甲腈为原料，经11步反应制备罗沙司他的方法，反应路线如下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种罗沙司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)式I化合物与卤化试剂发生取代反应，生成式II化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种罗沙司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式I化合物与卤化试剂发生取代反应，生成式II化合物；



(2)式II化合物在有机溶剂和碱的存在下，发生水解反应，生成式III化合物；



(3)式III化合物与甘氨酸酯盐酸盐在缩合剂的存在下，发生缩合反应，生成式V化合物；



(4)式V化合物在催化剂的催化下，与甲基化试剂在有机溶剂和无机碱的水溶液的混合溶液中发生甲基化反应并同时进行水解反应，得到罗沙司他；



其中，X为卤素；R1和R2为C1-6烷基。


2.如权利要求1所述的罗沙司他的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的卤化试剂选自1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二碘-5,5-二甲基海因、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素、单质碘中的一种或者几种。


3.如权利要求2所述的罗沙司他的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的卤化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺。


4.如权利要求1所述的罗沙司他的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，
所述的甲基化试剂选自甲基硼酸、甲基硼酸异丙酯、三甲基硼、四甲基锡、甲基溴化镁、甲基氯化镁中的一种或几种；
所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇乙醚、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或几种；
所述的催化剂为钯类催化剂，选自PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)2(OAc)2的一种或几种...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜坤，甄宜战，高冈，严孝红，陈晓荔，张蕙，
申请(专利权)人：山东百诺医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37