一种罗沙司他的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种罗沙司他的制备方法，本发明专利技术制备工艺起始原料便宜易得，合成路线简短，反应周期短，不污染环境，操作简便避免苛刻的反应条件，操作及后处理简便，收率及产品纯度较高，各步中间体均为固体且易于纯化，生产成本较低，适合工业化大生产，符合绿色化学原则。

【技术实现步骤摘要】
一种罗沙司他的制备方法1、
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种罗沙司他的制备方法。2、
技术介绍
罗沙司他(Roxadustat，FG-4592)最初由美国FibroGen(珐博进)开发。2006年4月，Astellas与FibroGen达成许可协议，获得了罗沙司他在欧洲、独联体、中东及南非的开发权。2013年7月31日，AstraZeneca(阿斯利康)和FibroGen达成战略合作协议，在美国、中国以及上述Astellas许可地区之外主要市场的开发权。2018年12月18日，由珐博进中国和阿斯利康中国合作开发的罗沙司他首先在中国获准上市，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(CKD)引起的贫血。上市制剂为胶囊，规格为20mg、50mg，商品名为爱瑞卓。罗沙司他的结构如下式所示。中国专利技术专利申请CN1816527A、CN102718708A、CN102977015A、CN102977016A、CN103145616A公开了一种以4-苯氧基邻苯二甲腈为原料，经11步反应制备罗沙司他的方法，反应路线如下所示。该方法所用试剂三溴氧磷、碘甲烷、溴化苄以及氯甲酸酯类毒性较大；反应时间较长：多步操作反应时间大于18h，有的高达3.5d；反应条件较苛刻：如第二步210℃熔融搅拌反应，甲基化反应-78℃超低温进行，最后一步氢化加压安全隐患较大；中间体多步经柱层析纯化，步骤较长，成本较高，不适合工业化生产。中国专利技术专利申请CN103435546A、CN106083719A公开了一种以5-溴苯酞为原料，经9步反应合成罗沙司他的方法，反应路线如下所示。该工艺第一步醚化反应，5-溴苯酞易开环生成较多杂质；工艺所用试剂乙酸酐易制毒、属于管制品，第四步使用对甲苯磺酰基甘氨酸，可能引入磺酸酯类基因毒性杂质；工艺中使用重金属，如溴化亚铜、钯碳，成品中增加元素检测；两步加压步骤：氢化加压安全隐患较大，最后一步酯的氨解反应较难进行，需要特殊设备，不适合工业化生产，工艺成本较高。中国专利技术专利申请CN107954931A公开了一种以-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯为原料，经溴代、偶联水解、缩合以及酯水解合成罗沙司他的方法，反应路线如下所示。该工艺每一步反应都需要回流反应6h或者过夜反应，整个工艺反应时间较长，能耗较大；第一步溴代反应以甲醇为溶剂，容易产生甲氧基取代杂质；第二步反应容易产生水解杂质，反应体系较杂，难以精制，中间体纯度控制较困难，产率较低。中国专利技术专利申请CN107602466A公开了一种以3-硝基苄胺为原料，经10步反应合成罗沙司他的方法，反应路线如下所示。该工艺起始原料不易得，价格较贵；使用的氯乙酸中等毒性，氯甲烷致癌具有基因毒性，高锰酸钾氧化性较强，盐酸、硫酸、液溴以及氯乙酸均为管制品，上述试剂具有一定安全隐患；第一步反应温度高达150℃，第九步反应高达220℃；氯甲烷、氨气钢瓶存放具有较大的安全隐患，不适合工业化生产。因此，研究一种反应原料易得、反应原料毒性低、合成路线简单、反应时间短、操作简便、成本低、不污染环境且适合工业化大生产的罗沙司他的制备方法是本领域亟待解决的问题。3、
技术实现思路
本专利技术的目的是解决现有技术中存在的问题，提供了一种起始原料便宜易得，反应原料毒性低，合成路线简短，反应周期短，不污染环境，操作简便避免苛刻的反应条件，操作及后处理简便，收率及产品纯度较高，各步中间体均为固体且易于纯化，生产成本较低，适合工业化大生产，符合绿色化学原则的罗沙司他的新的制备方法，以克服现有技术问题。为了达到上述的目的，本专利技术提供了一种制备罗沙司他的方法，包括以下步骤：(1)式I化合物与卤化试剂发生取代反应，生成式II化合物；(2)式II化合物在有机溶剂和碱的存在下，发生水解反应，生成式III化合物；(3)式III化合物与甘氨酸酯盐酸盐在缩合剂的存在下，发生缩合反应，生成式V化合物；(4)式V化合物在催化剂的催化下，与甲基化试剂在有机溶剂和无机碱的水溶液的混合溶液中发生甲基化反应并同时进行水解反应，得到罗沙司他；其中，X为卤素；R1和R2为C1-6烷基。步骤(1)中，所述的卤化试剂选自1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二碘-5,5-二甲基海因、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素、单质碘中的一种或者几种；优选地，为N-溴代丁二酰亚胺。步骤(1)中，反应温度为10℃～70℃；优选地为25℃。步骤(1)中，反应时间为0～5h小时。步骤(1)中，式I化合物与卤化试剂的反应摩尔比为1：(1～2)。步骤(2)中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯中的一种或几种；优选地为氢氧化钠。步骤(2)中，反应温度为50℃～120℃。步骤(2)中，反应时间为0～5h小时。步骤(3)中，反应温度为0℃～50℃。步骤(3)中，反应时间为1～5h小时。步骤(4)中，所述的甲基化试剂选自甲基硼酸、甲基硼酸异丙酯、三甲基硼、四甲基锡、甲基溴化镁、甲基氯化镁中的一种或几种；优选地为甲基硼酸。步骤(4)中，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇乙醚、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或几种；优选地为乙二醇甲醚。步骤(4)中，所述的催化剂为钯类催化剂，选自PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)2(OAc)2的一种或几种；优选地，为Pd(PPh3)4。步骤(4)中，所述的无机碱的水溶液选自碳酸氢钠、乙酸钾、碳酸钾、醋酸钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠、磷酸钾、磷酸钠中的一种或几种的水溶液；优选地，为磷酸钾的水溶液。步骤(4)中，反应温度为70℃～130℃；优选地为80℃～110℃。步骤(4)中，反应时间为6～36h；优选地为12～24h。进一步地，本专利技术所述的步骤(3)，还可以任选地包括下述的反应步骤：(a)式III化合物与氯化亚砜发生取代反应，生成式IV化合物；(b)式IV化合物与甘氨酸酯盐酸盐在缚酸剂的存在下，发生取代反应，生成式V化合物；其中，X为卤素，R2为C1-6烷基。步骤(a)中，反应温度为25℃～80℃。步骤(a)中，反应时间为0～5h小时。步骤(a)中，式III化合物与氯化亚砜的反应摩尔比为1：(1～5)。步骤(b)中，所述的缩合试剂选自N,N-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1H-苯并三唑-1-基氧三本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种罗沙司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)式I化合物与卤化试剂发生取代反应，生成式II化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种罗沙司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)式I化合物与卤化试剂发生取代反应，生成式II化合物；



(2)式II化合物在有机溶剂和碱的存在下，发生水解反应，生成式III化合物；



(3)式III化合物与甘氨酸酯盐酸盐在缩合剂的存在下，发生缩合反应，生成式V化合物；



(4)式V化合物在催化剂的催化下，与甲基化试剂在有机溶剂和无机碱的水溶液的混合溶液中发生甲基化反应并同时进行水解反应，得到罗沙司他；



其中，X为卤素；R1和R2为C1-6烷基。


2.如权利要求1所述的罗沙司他的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的卤化试剂选自1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、1,3-二碘-5,5-二甲基海因、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素、单质碘中的一种或者几种。


3.如权利要求2所述的罗沙司他的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的卤化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺。


4.如权利要求1所述的罗沙司他的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，
所述的甲基化试剂选自甲基硼酸、甲基硼酸异丙酯、三甲基硼、四甲基锡、甲基溴化镁、甲基氯化镁中的一种或几种；
所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇乙醚、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或几种；
所述的催化剂为钯类催化剂，选自PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)2(OAc)2的一种或几种...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜坤，甄宜战，高冈，严孝红，陈晓荔，张蕙，
申请(专利权)人：山东百诺医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37