本发明专利技术涉及四氢异喹啉类衍生物、制备方法、药物组合物及应用，所述四氢异喹啉类衍生物具有如式Ι所示的结构：
【技术实现步骤摘要】
四氢异喹啉类衍生物、制备方法、药物组合物及应用
本专利技术涉及四氢异喹啉类衍生物、制备方法、药物组合物及应用，属于化学医药
技术介绍
乙型病毒性肝炎是发病率最高的疾病之一，全球乙肝病毒携带者高达3亿，目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯及近期上市的富马酸替诺福韦艾拉酚胺。但是干扰素的有效率只有30-50%，而且有剂量限制性的毒副作用；拉米夫定有确切的抗乙肝病毒作用，但是易产生耐药性，连续使用2年后，耐药性的发生率高达40-50%；阿德福韦酯具有一定的肾毒性，富马酸替诺福韦二吡呋酯及近期上市的富马酸替诺福韦艾拉酚胺具有较高治疗乙肝的作用，但不能有效清除乙肝病毒；恩替卡韦适用于病毒复制活跃、血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗，但恩替卡韦也具有一定的肾毒性。因此，发现新的能够有效地抑制抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗或预防乙型肝炎的药物具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术存在的不足，提供了四氢异喹啉类衍生物、制备方法、药物组合物及应用，具体技术方案如下：四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐，所述四氢异喹啉类衍生物具有如式Ι所示的结构：；其中，为取代或不取代的芳环或芳杂环，代表环己氨基、4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基、3-氧代-1,4-二氮杂庚烷-1-基。作为上述技术方案的改进，所述四氢异喹啉类衍生物选自下述式1~式30中的任一化合物，化合物的结构式如下：式1式2式3式4式5式6式7式8式9式10式11式12式13式14式15式16式17式18式19式20式21式22式23式24式25式26式27式28式29式30。本专利技术另一个目的是提供如式I所示化合物、药学上可接受的盐的制备方法，反应原理如下：具体的制备方法包括如下步骤：（1）、利用式II所示化合物在氯磺酸作用下反应得到式III所示化合物，反应在20℃至100℃下进行，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或数种，反应式如下：；（2）、利用式IV所示化合物和式III所示化合物在碱作用下反应得到式V所示化合物，反应在20℃至100℃温度下进行，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠，反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或数种，反应式如下：；（3）、利用式V所示化合物在钯碳催化下进行还原反应得到式VI所示化合物，反应在20℃至100℃温度下进行，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或数种，反应式如下：；（4）、利用式VI所示化合物与式VII所示化合物进行缩合反应得到式I所示化合物，反应在20℃至100℃温度下碱催化进行，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺（DIPEA）、吡啶、4-二甲基氨基吡啶；缩合剂选自O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（HATU）、二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的一种或数种；反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或数种，反应式如下：。本专利技术的另一个目的，是提供治疗和预防乙型肝炎病毒方法，其包括向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或者多种本专利技术化合物或其药用盐、立体异构体或互变异构体。一种药物组合物，包含：如上述四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。所述四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗或预防肝炎病毒的药物中的应用。作为上述技术方案的改进，所述肝炎病毒选自乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒中的任意一种。所述四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防HIV病毒的药物中的应用。所述四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防HPV病毒的药物中的应用。本专利技术的有益效果：1）、本专利技术所述四氢异喹啉类衍生物属于非核苷酸类细胞毒药物，能够显著有效地抑制乙型肝炎病毒，在用作治疗或预防乙型肝炎药物的研究领域具有重要的意义和极大的研究价值。2）、本专利技术所述四氢异喹啉类衍生物的合成方法，合成反应过程中副产物少，收率高，具有极大的应用价值。3）、本专利技术所述四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐还能够显著有效地抑制HIV病毒、HPV病毒，在用作治疗或预防HIV抗病毒药物、HPV抗病毒药物的研究领域具有重要的意义和极大的研究价值。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术所述化学物中，当任何变量（例如R1、R2等）在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本专利技术化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。术语“芳杂环”即“芳香杂环”，是具有平种结构特点的杂环，其环中原子构成一个环闭的共轭体系，分子呈平面型，此平面上下两侧有环状的离域电子云，共轭体系中的P电子数都符合休克尔规则。例如吡啶，呋喃环，噻唑环，嘧啶环等等。术语“药物组合物”意指包含式I化合物以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下可药用成分的组合物，包括：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或赋形剂，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。悬浮剂的实例包括乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物。通过多种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述四氢异喹啉类衍生物具有如式Ι所示的结构：/n
【技术特征摘要】
1.四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述四氢异喹啉类衍生物具有如式Ι所示的结构：
；
其中，为取代或不取代的芳环或芳杂环，为环己氨基、4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基、3-氧代-1,4-二氮杂庚烷-1-基中的一种。
2.根据权利要求1所述的四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述四氢异喹啉类衍生物选自下述式1~式30中的任一化合物，
化合物的结构式如下：
式1
式2
式3
式4
式5
式6
式7
式8
式9
式10
式11
式12
式13
式14
式15
式16
式17
式18
式19
式20
式21
式22
式23
式24
式25
式26
式27
式28
式29
式30。
3.如权利要求1所述的四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）、利用式II所示化合物在氯磺酸作用下反应得到式III所示化合物，反应在20℃至100℃下进行，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种...
【专利技术属性】
技术研发人员：王永广，黄巧萍，贾冰洁，宋玉杰，苏小庭，戴信敏，
申请(专利权)人：北京华氏开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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