苯并呋喃类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种式(I)结构的化合物及其制备方法和用途以及包含所述化合物的药物组合物，以及作为PAR4抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
苯并呋喃类衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
具体的，本专利技术提供了一种具有抗血小板聚集作用的化合物、其制备方法和用途以及包含所述化合物的药物组合物。更具体地，本专利技术涉及一种苯并呋喃类衍生物、其制备方法和用途以及药物组合物。
技术介绍
血栓栓塞性疾病有发病率高、致死率高和致残率高等特点，由血栓栓塞引起的心肌梗死、脑梗死、肺梗死居各种死亡原因之首。血小板活化和聚集在血栓的形成中发挥着重要作用，因此抗血小板治疗是临床上预防和治疗血栓性疾病的重要手段。目前临床上广泛使用的抗血小板药物仍有一定的局限性，如不完全有效性及出血风险等。因此，急需开发新型安全有效的抗血小板药物。凝血酶是最强的血小板激活物，它通过与蛋白酶激活受体(PARs)结合发挥作用。人类血小板表达PAR-1和PAR-4，凝血酶切割PAR-1和PAR-4的N-端部分，从而激活血小板，使其发挥作用。PAR-1抑制剂沃拉帕沙(Vorapaxar)的研究和临床试验结果发现其未显著降低心血管事件的同时增大了出血风险。现有研究表明，PAR-4在受损部位与凝血酶的结合需要一个较高的凝血酶浓度。已有研究者证明对于凝血酶引起的血小板聚集，PAR-4相比PAR-1发挥了更重要的作用。因此，针对PAR-4靶点进行抗血小板药物的研究，对于发现更加安全有效的抗血小板药物尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种苯并呋喃类衍生物、制备所述苯并呋喃类衍生物的方法、所述苯并呋喃类衍生物的用途以及包含所述含苯并呋喃类衍生物的药物组合物。本专利技术的一个目的是提供一种苯并呋喃类衍生物。特别是这些物质可以预防和/或治疗血栓栓塞性疾病，同时可以在一定程度上避免现有技术的不足，提供了具有式(Ⅰ)结构的化合物:其中：R1选自甲基、甲氧基；R2选自CH2-R8或R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自R9选自甲氧基、H、F、Cl、Br、硝基、甲基；R10选自C1-C3烷基、C1-C3酰基；R11、R12各自独立的选自甲氧基、H、F、Cl、Br、硝基、甲基。本专利技术优选方案，一种通式(Ⅰ)结构的化合物，其中：R1选自甲基、甲氧基；R2选自-CH2-R8或R3选自R4选自R5选自R6选自R7选自R8选自R9选自甲基；R10选自甲基、乙基、乙酰基；R11选自甲氧基、H、硝基、甲基；R12选自Cl。本专利技术优选方案，一种通式(Ⅰ)所示的化合物，其中化合物选自下表内的化合物：除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。本专利技术涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。本专利技术涉及到含有多个杂原子时，各杂原子可以相同或不相同。本专利技术所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本专利技术所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C、14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。本专利技术的另一个目的是提供制备所述苯并呋喃类衍生物的方法。在碱存在条件下，化合物(Ⅰa)与相应溴化物反应制得式(Ⅰ)结构化合物：其中：R1、R2的定义与通式(Ⅰ)一致；化合物(Ⅰa)，溴化物可以通过常规合成方法制备或购买获得。在一些实施方案中，本专利技术制备方法中所用的溶剂可以为在反应条件下惰性的溶剂，包括但不限于：醚，如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚等，但不仅限于此；卤代烃，如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等，但不仅限于此；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，但不仅限于此；烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷等，但不仅限于此；其它，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、水、六甲基磷酸三酰胺等，但不仅限于此。溶剂还可以是上述溶剂的混合物。在本专利技术的某些实施方案中，碱可以是常规的无机碱或有机碱，优选的是：碱金属的氢氧化物，如氢氧化钾或氢氧化钠等，但不仅限于此；碱金属的碳酸盐，如碳酸钾或碳酸钠等，但不仅限于此；醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾等，但不仅限于此；胺，如甲胺、水合肼、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等，但不仅限于此。又一方面，本专利技术提供本专利技术所述的式(I)结构化合物在制备用于预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的药物中的用途，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等，是本领域人员熟知的。再一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含本专利技术所述的式(I)结构的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。具体实施方式下面结合实施例详细说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围包括但不限于此。化合物的结构通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)确认。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAV400型核磁共振波谱仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定时用Thermoscientific(finniganlcqad)(ESI)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本专利技术的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于百灵威科技，阿拉丁科技等公司。氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L溶剂的氢气气球。实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应温度是室温。室温为最适宜的反应温度，为20～30℃。DMF：N,N-二甲基甲酰胺实施例12-((6-甲氧基-2-(2-甲氧基咪唑[2,1-b][1,3,4]并噻二唑-6-)苯并呋喃-4-)氧)-N-(四氢-2H-吡喃-4-)乙酰胺(化合物1)2-((6-methoxy-2-(2-methoxyimidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazol-6-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ⅰ)结构的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)结构的化合物：



其中：
R1选自甲基、甲氧基；
R2选自CH2-R8或R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自



R9选自甲氧基、H、F、Cl、Br、硝基、甲基；
R10选自C1-C3烷基、C1-C3酰基；
R11、R12各自独立的选自甲氧基、H、F、Cl、Br、硝基、甲基。


2.权利要求1所述式(Ⅰ)结构的化合物，其中：
R1选自甲基、甲氧基；
R2选自-CH2-R8或R3选自
R4选自
R5选自R6选自
R7选自
R8选自
R9选自甲基；
R10选自甲基、乙基、乙酰基；
R11选自甲氧基、H、硝基、甲基；
R12选自Cl。


3.权利要求1至2中任一项所述的式(Ⅰ)结构的化合物，其中所述化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅林雨，张士俊，孟凡翠，郑学敏，黄淑云，路楠，赵世明，刘巍，闫慧，
申请(专利权)人：天津药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12