具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：该噻嗪酮药物分子具有结构

Preparation of thiazidone drug molecules with the function of inhibiting Escherichia coli

【技术实现步骤摘要】
具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法
本专利技术属于药物工艺合成
，具体涉及一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法。
技术介绍
在有机化合物中，硫杂环衍生物是一类重要的化合物，在医药、工业及农业生产中均有重要应用。其中，噻嗪酮是一类广谱的药效团的硫杂环化合物，其衍生物具有诸多生物活性，如抗结核、消炎、抗菌、抗帕金森病等。例如，苯并噻嗪酮类化合物可以通过分子内成环形成，并具有多种生物学活性。目前已被作为抗真菌药物、作为11β-羟类固醇脱氢酶抑制剂以治疗糖尿病、作为抗结核药物得以研究。目前，噻嗪酮类化合物的合成备受化学家的关注。例如耿红健等以邻氨基苯甲酸为起始原料，经重氮化和硫代反应制得二硫代苯甲酸，再经氯代和氨解反应制备二硫代苯甲酰胺，此产物再与各种取代苯甲醛缩合制备出苯并噻嗪酮，N-3上可以进一步进行各种酰基化和烷基化反应，即可以得到系列2-芳基-3-R-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物，此方法步骤较为复杂；陈华课题组以取代苯甲醛、硫代水杨酸和嘧啶胺为起始原料，以N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，微波辐射条件下，高效的合成了2-芳基-3-嘧啶基-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物，此方法为三组分一锅法，反应时间短，收率高。Gautam等以取代硫脲和3-氯丙酸为原料，合成了1,3-噻嗪-4-酮衍生物，该反应需要12小时，但是收率不高。我们通过3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈为起始原料，设计了一条合成噻嗪酮类化合物的反应路线，不仅合成方法简单，而且能够得到结构新颖的化合物。大肠杆菌(E.coli)，是动物肠道中的正常寄居菌，其中很小一部分在一定条件下引起疾病。大肠杆菌的血清型能够引起人体或动物胃肠道感染，主要是由特定的菌毛抗原、致病性毒素等感染引起的，除胃肠道感染以外，还会引起尿道感染、关节炎、脑膜炎以及败血型感染等。目前国际公认的分类，主要有六个种类的大肠杆菌，即能够致使胃肠道感染的肠道致病性的大肠杆菌(EPEC)、肠道产毒素性的大肠杆菌(ETEC)、肠道侵袭性的大肠杆菌(EIEC)、肠道出血性的大肠杆菌(EHEC)、肠集聚性的大肠杆菌(EAEC)以及近年来发现的肠产志贺样毒素同时具有一定侵袭力的大肠杆菌(ESIES)。另外，还有能够致使尿道感染的尿道致病性的大肠杆菌(UPEC)，以及最新命名的肠道集聚性的黏附大肠杆菌(EAggEC)。本专利技术设计的噻嗪酮类化合物，最后经脲类改造得到的目标化合物，经体外活性测试，对大肠杆菌具有较好的抑制作用。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子及其制备方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子具有如下结构：其中R为脲类结构或1,2,3-三氮唑结构。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法，其特征在于具体步骤为：(1)：在高压反应釜中将一定量的3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈和氯化物加入甲醇和乙醚的混合溶液中，至于0℃条件下，向反应釜中通入氯化氢气体，使反应釜中的压力达到反应压力1，保持压力不变，缓慢升至室温，反应结束过滤反应液，然后向反应液中加入正己烷，有固体析出，快速抽滤后滤饼快速加入甲醇中，再次放入高压反应釜中，真空抽取反应釜内的空气，然后向反应釜内通入一定量液氨，使用闷灌反应法，升高温度，使反应釜达到反应压力2，搅拌反应一段时间，蒸除溶剂，用乙醚处理浓缩物并过滤得到4,4-二氨基-1-对甲苯基-3-烯基-2-酮；所诉的氯化物为三氯化铝或三氯化钴；所诉的反应压力1为0.05～0.1MPa；所诉的反应压力2为0.1～0.2MPa；所诉的3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈与氯化物与甲醇和乙醚的投料量质量比为1:0.1～0.3:1：10；所诉的3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈与液氨的投料量质量比为1:3～5。(2)：在0～10℃条件下把一定量的4,4-二氨基-1-对甲苯基-3-烯基-2-酮加入到二氯甲烷中，再加入一定量的BOC酸酐，反应结束后浓缩，然后加入到乙腈和水的混合液中，再加入一定量的亚硝酸钠，置于0℃条件下搅拌均有后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相浓缩后和甲亚胺乙酯盐酸盐加入到甲酸中，在氮气保护下，加热至回流，反应一段时间后，浓缩反应液，用乙腈带出甲酸，再用二氯甲烷溶解浓缩物，用氢氧化钠溶液调节pH为7～8，分出有机相，浓缩后得到6-氨基-3-对甲苯基-3H-吡啶-4-酮；所诉的4,4-二氨基-1-对甲苯基-3-烯基-2-酮与BOC酸酐与亚硝酸钠的投料量摩尔比为1:1:1～2；所诉的4,4-二氨基-1-对甲苯基-3-烯基-2-酮与甲亚胺乙酯盐酸盐的投料量摩尔比为1:1～2。(3)：把一定量的6-氨基-3-对甲苯基-3H-吡啶-4-酮加入到硝基甲烷中，搅拌均匀加入频哪醇硼烷，升温至一定温度，在氮气保护下加入巯基乙酸，反应混合物在回流下反应结束后在真空中蒸除溶剂，然后浓缩物在混合溶剂中重结晶得到7-对甲苯基-4H,7H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮；(4)：将一定量的7-对甲苯基-4H,7H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮和三乙胺加入到二氯甲烷，再加入2,5-二氟异氰酸苯酯，置于0℃条件下搅拌至原料反应完全，浓缩后经硅胶柱层析分离得到脲类目标化合物；(5)：把一定量的7-对甲苯基-4H,7H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮、3-溴丙炔和3,5-二氯苯基叠氮)加入N,N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂，然后加入氯化亚铜和无水乙酸钠，在室温下反应至原料完全消失时停止反应，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩后经硅胶柱色谱分离得到淡黄色固体；本专利技术具有的有益效果：1，本专利技术通过新方法合成了一种结构新颖的噻嗪酮药物分子，使用3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈为原料，经过四步反应即可得到噻嗪酮目标化合物，反应巧妙的利用了化合物的各种活泼基团性质，进而操作简单，并且产品收率高；2，我们发现目标化合物中8位的酮羰基易于旁边的叔甲基形成烯醇式结构，这样得到的羟基可以更好地与大肠杆菌中的氨基酸形成作用力，因此通过微量二倍稀释法进行抗菌活性测试发现目标化合物具有良好的抗菌作用。附图说明图1是实施例9得到的脲类噻嗪酮化合物的核磁氢谱图。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1在高压反应釜中将3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈17g和三氯化铝3.5g加入甲醇17g和乙醚170g的混合物中，搅拌10min，至于0℃条件下，向反应釜中通入氯化氢气体，使反应釜中的压力达到0.05MPa，保持压力不变，缓慢升至室温，搅拌反应15本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法，其特征在于该噻嗪酮化合物结构为：

【技术特征摘要】
1.一种具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法，其特征在于该噻嗪酮化合物结构为：其中R为脲类结构或1,2,3-三氮唑结构。


2.根据权利要求1所述的具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法，其特征在于该噻嗪酮药物分子的具体制备步骤为：
(1)、3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈与经过加成和取代反应得到4,4-二氨基-1-对甲苯基-3-烯基-2-酮；
(2)、4,4-二氨基-1-对甲苯基-3-烯基-2-酮与甲亚胺乙酯盐酸盐反应得到6-氨基-3-对甲苯基-3H-吡啶-4-酮
(3)、6-氨基-3-对甲苯基-3H-吡啶-4-酮在催化剂作用与巯基乙酸成环得到7-对甲苯基-4H,7H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮；
(4)、7-对甲苯基-4H,7H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮与异氰酸苯酯类化合物反应得到脲类结构噻嗪酮化合物；
(5)、7-对甲苯基-4H,7H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮与3-溴丙炔与叠氮化合物反应得到1.2,3-三氮唑结构噻嗪酮化合物。


3.根据权利要求2所述的具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(1)为：
在高压反应釜中将一定量的3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈和氯化物加入甲醇和乙醚的混合溶液中，至于0℃条件下，向反应釜中通入氯化氢气体，使反应釜中的压力达到反应压力1，保持压力不变，缓慢升至室温，反应结束过滤反应液，然后向反应液中加入正己烷，有固体析出，在氩气保护下快速抽滤后滤饼快速加入甲醇中，再次放入高压反应釜中，真空抽取反应釜内的空气，然后向反应釜内通入一定量液氨，使用闷灌反应法，升高温度，使反应釜达到反应压力2，搅拌反应一段时间，蒸除溶剂，用乙醚处理浓缩物并过滤得到4,4-二氨基-1-对甲苯基-3-烯基-2-酮；所诉的氯化物为三氯化铝或三氯化钴；所诉的反应压力1为0.05～0.1MPa；所诉的反应压力2为0.1～0.2MPa；所诉的3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈与氯化物与甲醇和乙醚的投料量质量比为1:0.1～0.3:1：10；所诉的3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈与液氨的投料量质量比为1:3～5。


4.根据权利要求2所述的具有抑制大肠杆菌作用的噻嗪酮药物分子的制备方法，其特征在于：步骤(2)为：在0～10℃条件下把一定量的4,4-二氨基-1-对甲苯基-3-烯基-2-酮加入到二氯甲烷中，再加入一定量的BOC酸酐，反应结束后浓缩，然后加入到乙腈和水的混合液中，再加入一定量的亚硝酸钠，置于0℃条件下搅拌均有后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相浓缩后和甲亚胺乙酯盐酸盐加入到甲酸中...

【专利技术属性】
技术研发人员：张丽柯，汪建光，杨利平，景东帅，董帅军，刘德纯，李小莉，
申请(专利权)人：河南科技大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：河南;41