一种化合物在制备治疗胰腺癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种式(I)、式(II)和式(III)化合物，本发明专利技术还涉及所述化合物的制备方法，合成路线简单，原料易得，可以方便地工业化大规模生产。本发明专利技术提供的化合物对胰腺癌肿瘤具有抑制作用，小鼠试验中成活率高且小鼠体重减少幅度较小，同时毒副作用小，是一种有望产业化的治疗胰腺癌的化合物药物。本发明专利技术还包括所述化合物的药物组合物、制剂，以及这些化合物在制备治疗胰腺癌药物中的用途。

Application of a compound in the preparation of drugs for the treatment of pancreatic cancer

【技术实现步骤摘要】
一种化合物在制备治疗胰腺癌药物中的应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种化合物在制备治疗胰腺癌药物中的应用。
技术介绍
胰腺癌是临床常见的恶性肿瘤，其恶性程度高、致死率高、预后差，因其起病隐匿，大多数患者被诊断时已经处于中晚期，因此胰腺癌被称为“万癌之王”。目前胰腺癌5年生存期大约只有5％，在全世界范围内的死亡率很高，中国的死亡率为90.8％，美国的死亡率为78.5％，加拿大的死亡率为95.0％。根据中国流行病学调查提示，胰腺癌是中国排名第七的致死性肿瘤疾病。胰腺癌自然发生需要一个漫长的时间，胰腺上皮从发生上皮内瘤样改变到肿瘤获得浸润特征通常需要12年时间，发生肿瘤浸润之后到出现转移需要7年，从转移到死亡平均历时3年。但是由于胰腺癌位置隐匿，导致胰腺癌临床时间跨度则短很多，未接受治疗的胰腺癌病人的生存期仅约4个月，接受旁路手术治疗的病人生存期约7个月，接受切除手术后病人一般能生存16个月。但目前情况是只有10-15％的患者在明确诊断后有手术指征，大多数患者在诊断时已经无法进行手术根治切除。接受手术切除的病人术后平均生存16.9-20.2个月，若接受术后辅助性治疗生存时间可延长至20.1-23.6个月。局部晚期不可切除的胰腺癌生存时间通常只有6-11个月，若接受新辅助治疗后成功完成手术切除，生存时间可达20.5个月，转移性胰腺癌平均生存5-9个月。关于胰腺癌治疗方法及药物的研究，尽管在过去的50年中付出了很大的努力，但在提高胰腺癌生存率方面并未取得较大进展。我国外科统计资料显示，我国胰腺癌患者5年生存率仅为5％左右。因此，早期诊断和早期治疗是提高和改善胰腺癌预后的关键，有资料显示早期彻底根治肿瘤，5年生存率可＞20％。目前胰腺癌的根本治疗原则仍然是以外科手术治疗为主，结合放化疗等综合治疗。胰腺癌由于恶性程度高，手术切除率低，预后不良。尽管手术仍然是首要的治疗方法，但由于胰腺癌常常发现较晚，而丧失根治的机会。所以，当前胰腺癌患者多以化疗为主，人们尝试通过各种手段来提高化疗疗效，但在提高患者生存期的同时，我们也发现越来越多的放化疗带来的毒副作用影响患者的生存质量。吉西他滨为胰腺癌最常用的药物，近年发现口服氟尿嘧啶(替吉奥)与吉西他滨疗效类似，三药联合(氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂)使用，胰腺癌患者可以获得11.1个月的生存时间，但同时Ⅲ-Ⅳ级骨髓抑制等毒副作用的发生率也很高。另外，吉西他滨联合纳米紫杉醇白蛋白进行治疗成为一种新的治疗模式，患者平均生存时间为8.5个月，优于单纯吉西他滨的生存时间6.7个月。由于胰腺癌治疗进展缓慢，长期以来没有突破新进展，所以，美国NCCN胰腺癌指南对各期胰腺癌均优先推荐病人接受有科学设计的临床试验。由此也可以看出，开发或研制一种新的治疗胰腺癌的药物亟待可需，所述药物在提高患者生存期的同时，降低治疗的毒副作用。专利文献CN201310370956.6公开了一种化合物NardoaristolonesA在制备治疗胰腺癌药物中的应用，属于药物的新用途。化合物NardoaristolonesA在目前的临床中被证明对双氧水诱导的心肌损伤有保护作用，本专利技术通过细胞活性体外活性评价实验证明，NardoaristolonesA对人胰腺癌细胞株PANC-1和BXPC-3的生长具有显著的抑制作用。但是，所述专利文献虽然利用MTT实验证明该化合物对胰腺癌细胞具有抑制作用，却没有进一步验证所述化合物的对机体的毒副作用，本领域技术人员知道，肿瘤领域药物开发过程中，药物毒副作用是研发人员关注的重要因素。
技术实现思路
鉴于现有技术中治疗胰腺癌药物种类单一，且毒副作用大的现状，本专利技术的一个目的是提供一种通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐；本专利技术另一个目的是提供一种通式Ⅰ化合物的制备方法及包含通式Ⅰ化合物的组合物；本专利技术还有一个目的是提供一种通式Ⅰ化合物在制备治疗胰腺癌中的用途。本专利技术的上述目的通过以下技术方案实现：通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1选自H、羟基、卤素原子、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、1-呋喃基，1-四氢呋喃基，R2和R4独立地选自H或烷基，R3选自H、烷基、烷氧基、卤素原子、芳基。所述烷基为具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1-6个碳原子，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基；所述烷氧基为具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，优选具有1-6个碳原子，比如甲氧基，乙氧基、丙氧基、丁氧基。任选取代是指所述烷基或烷氧基可以被一些不影响本专利技术化合物生物活性的常规基团所取代，比如卤素原子、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级炔基等。本专利技术术语“低级”是指具有1-4个碳原子的基团。烷基或烷氧基上人选取代的取代基的例子包括但不限于：三氟甲基、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基。本专利技术的优选技术方案中，提供了通式(II)或通式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R2选自甲基、乙基、丙基、R3选自H、F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、三氟甲基。优选地，本专利技术提供了一下具体化合物:本专利技术的第二个目的是提供一种通式(I)所示化合物的制备方法，其合成路线如下所示：具体包括以下步骤：(i)式1化合物和溶剂甲醇混合，通N2排除空气后，缓慢加入液氨在40-60℃下反应4小时得到氨化产物式2化合物，式1化合物和液氨的摩尔比为1：1-2；(ii)式2化合物和N-叔丁基碳基哌嗪混合后，加入CDI(N，N-羰基-二咪唑)，以二氯甲烷为溶剂，在20-40℃反应2-3小时得到产物式3化合物，式2化合物、N-叔丁基碳基哌嗪和CDI的摩尔比例为1:1-1.5:2-3。(iii)式3化合物在TFA作用下脱除Boc得到产物式4化合物，式3化合物和TFA的比例为1mol:1-1.5mL；(iv)式4化合物和R1-Br在碳酸钾下，取代反应得到产物式(I)化合物，式4化合物、R1-Br和碳酸钾的摩尔比为1:1-2：1-2。本专利技术的第三个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐，还包括药剂学上可接受的辅料，所述辅料选自：载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。优选地，所述药物组合物包含治疗有效量的通式Ⅰ的化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物可单独使用，或与其它种类的药物制剂和/或治疗方法联合使用。所述其它种类的药物制剂和/或治疗方法包括但不限于：免疫抑制剂、靶向抗肿瘤药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药、抗肿瘤疫苗、CDK4/6和/或FGFR4激酶抑制剂、过继性细胞免疫治疗或放射治疗。本专利技术的再一个目的是提供所述通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗胰腺癌药物中的用途。本专利技术的给药方式和剂量根据治疗疾病的特定阶段，对患者年龄和身体状况，持续时间，给药的特定方式，从本领域技术人本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：



其中R1选自H、羟基、卤素原子、硝基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、1-呋喃基，1-四氢呋喃基，R2和R4独立地选自H或烷基，R3选自H、烷基、烷氧基、卤素原子、芳基。


2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述烷基为具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1-6个碳原子，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基；所述烷氧基为具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，优选具有1-6个碳原子，比如甲氧基，乙氧基、丙氧基、丁氧基。


3.通式(II)或通式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐：



其中，R2选自甲基、乙基、丙基、R3选自H、F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、苯基、三氟甲基。


4.以下化合物或其要学上可接受的盐:








5.权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，其合成路线如下所示：





6.如权利要求5所述的制备方法，包括以下步骤：
(i)式1化合物和溶剂甲醇混合，通N2排除空气后，缓慢加入液氨在40-60℃下反应4小时得到氨化产物式...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵初晓，涂朝勇，李卓锴，吴亦峰，吴逸超，
申请(专利权)人：丽水市中心医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33