新的三环化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为溴结构域和超末端结构域(BET)抑制剂的某些新型三环化合物、其合成及其在治疗疾病中的用途。更具体地，本发明专利技术涉及可用作BET抑制剂的稠合杂环衍生物、制备此类化合物的方法以及治疗抑制一个或多个BET溴结构域提供了益处的疾病和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的三环化合物专利
本专利技术涉及如式(1)所示的作为溴结构域和超末端结构域(BET)抑制剂的某些新型三环化合物(式(1))，其合成及其在治疗疾病中的用途。更具体地，本专利技术涉及可用作BET抑制剂的稠合杂环衍生物，制备此类化合物的方法以及治疗抑制一个或多个BET溴结构域提供了益处的疾病和病症的方法。专利技术背景表观遗传学用于描述细胞乃至有机体跨代的遗传基因调控或转录沉默，其过程是通过染色质可及性的动态和可逆变化以及组蛋白尾巴的翻译后修饰(PTM)介导的。几种生理过程可能有助于表观遗传调控，包括DNA甲基化、非编码RNA介导的骨架和复合物形成以及组蛋白修饰。组蛋白修饰是与组蛋白的翻译后共价修饰有关的过程，该过程显著影响相关DNA转录的能力。赖氨酸乙酰化是一种与细胞信号转导和疾病生物学广泛相关的翻译后修饰。调节组蛋白中赖氨酸乙酰化的酶称为“书写者”或组蛋白乙酰转移酶(HATs)，调节组蛋白中赖氨酸脱乙酰基的酶称为“橡皮擦”或组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)。溴域(溴domainsBRDs)是表观遗传标记的“阅读器”，可以特异性识别组蛋白尾巴上的ε-N-乙酰赖氨酸(Kac)残基。1992年首次描述的BRDs包含约110个氨基酸。基于结构/序列相似性，存在跨越八个家族的来自人类的46种已知的含溴结构域蛋白。其中，溴结构域和末端外结构域(BET)识别组蛋白H3和H4中的乙酰化赖氨酸残基。包含四个成员的BRD2、BRD3、BRD4和BRDT的BET家族共享表现出高度序列保守性的两个N端溴结构域和额外的C端结构域(ET)。据报道，BRD2和BRD3与组蛋白沿着活跃转录的基因有关，并且可能参与促进转录延伸(Leroy等人，Mol.Cell200830(1)；51-60)。BRD4似乎参与了正转录延伸因子复合物(pTEF-I3)的募集，该复合物在RNA聚合酶调节转录和增加转录输出中起着至关重要的作用(Hargreaves等，Cell，2009138(1)：1294145)。与其他三种普遍表达的BET蛋白不同，BRDT的表达通常是睾丸特异性的(MHJones等，Genomics，1997(45)，529-534)且BRDT对于精子发生是必不可少的(E.Shang等，Development，2007(134)，3507-3515)。所有BET家族成员在控制或执行细胞周期方面均具有某些功能，并在细胞分裂过程中与染色体保持复合，这暗示着在维持表观遗传记忆中的作用。它们的功能障碍在多种人类疾病中起关键作用。中断BET蛋白与乙酰化赖氨酸之间的蛋白-蛋白相互作用成为人类疾病(包括病毒学、心脏衰竭、炎症、中枢神经系统(CNS)疾病和各种癌症)的有希望的靶标。研发中的小分子BET抑制剂包括RVX-208、GSK-525762A、GSK2820151、OTX-015、CPI-0610、TEN-010、ABBV-075、ABBV-74、BI894999、BMS-986158、INCB054329、ZEN-3694GS-5829以及Celgene的抑制剂CC-90010。需要产生另外的BET抑制剂，其具有比现有BET抑制剂更高的性能，例如，更高的效力、安全性、耐受性、药代动力学和/或药物动力学。专利技术概要一方面，提供一种式(1)的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中一个是单键，且另一个是双键；X1是CR1a、O、S、S(O)、S(O)2或NR1b；X2是CR2a、O、S或NR2b；每个R1a或R2a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a或R2a独立地任选地被取代或不取代；每个R1b或R2b独立地是不存在、H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基-C5-6芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b或R2b独立地任选地被取代或不取代；R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6烯基-OH、C2-6炔基、-C2-6烯基-OH、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-N(C1-6烷基)-C5-10杂芳基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)OH、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被取代或不被取代；s是0、1、2、3、4或5；R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被取代或不被取代；W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被取代或不被取代；W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被取代或不被取代；Z是H、或氘。另一方面，提供药物组合物，其包含本专利技术的至少一种式(1)的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，及至少一种药学上可接收的赋形剂。另一方面，提供一种联合药物产品，其包括本专利技术的式(1)的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，以及一种或多种其他治疗活性剂。另一方面，提供一种治疗患有与溴域蛋白有关的疾病或病症的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式(1)的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体；本专利技术的所述药物组合物；或本专利技术的所述的联合药物产品。另一方面，提供用于治疗与溴域蛋白有关的疾病或病症的本专利技术的式(1)的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的药物组合物，或所述的联合药物产品。另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171027 IB PCT/IB2017/0566851.式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体：



其中一个是单键，且另一个是双键；
X1是CR1a、O、S、S(O)、S(O)2或NR1b；
X2是CR2a、O、S或NR2b；
每个R1a或R2a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a或R2a独立地任选地被取代或不取代；
每个R1b或R2b独立地是不存在、H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基-C5-6芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b或R2b独立地任选地被取代或不取代；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6烯基-OH、C2-6炔基、-C2-6烯基-OH、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-N(C1-6烷基)-C5-10杂芳基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)OH、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被取代或不被取代；
s是0、1、2、3、4或5；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被取代或不被取代；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被取代或不被取代；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被取代或不被取代；
Z是H、或氘。


2.根据权利要求1所述的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物是式I：



一个是单键且另一个是双键；
X1是CR1a、O、S、S(O)、S(O)2或NR1b；
X2是CR2a、O、S或NR2b；
每个R1a或R2a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a或R2a独立地被取代或不被取代；
每个R1b或R2b独立地是不存在、H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基-C5-6芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b或R2b独立地被取代或不被取代；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6烯基-OH、C2-6炔基、-C2-6烯基-OH、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-N(C1-6烷基)-C5-10杂芳基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)OH、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被取代或不被取代；
s是0、1、2、3、4或5；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被取代或不被取代；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被取代或不被取代；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被取代或不被取代。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1是CR1a、O、S或NR1b。


4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1a是H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。


5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R1a是H、F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1a独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。


6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R1a是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1a独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1或2个选自N、O或S杂原子。


7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中R1a是H、F或甲基。


8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中R1b是不存在、H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基-C5-6芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。


9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其中R1b是不存在、H、F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基-5元芳基、C1-3亚烷基-6元芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1b独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。


10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R1b是不存在、H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、亚甲基-5元芳基、亚甲基-6元芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1b独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1或2个选自N、O或S的杂原子。


11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R1b是不存在、H、甲基或苯基。


12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中X2是CR2a、O、S或NR2b。


13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其中R2a是H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R2a独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。


14.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R2a是H、F、Cl、Br、NH2、CN、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)C1-3烷氧基、C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2a独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。


15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R2a是H、F、Cl、Br、NH2、CN、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH(CH3)2、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH3、C(CH3)2OCH3、C(CH3)2OCH2CH3、C(CH3)2OCH2CH2CH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2a独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。


16.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中R2a是H、F、Cl、CN、甲基、甲氧基、CF3、C(O)OCH2CH3、CH2OH、CH2OCH3、


17.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中R2a是H、F、Cl、CN、甲基、CD3、乙基、异丙基、甲氧基、CF3、C(O)OCH2CH3、CH2OH、CH2OCH3、or


18.根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其中R2b是不存在、H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R2b独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。


19.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中R2b是不存在、H、F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2b独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。


20.根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其中R2b是不存在、H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2b独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1或2个选自N、O或S的杂原子。


21.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其中R2b是不存在或H。


22.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-3烷基、C(O)N(C1-3烷基)2、C(O)C1-3烷基、S(O)C1-3烷基、S(O)2C1-3烷基、P(O)(C1-3烷基)2、-Cl-3亚烷基-OH、-Cl-3亚烷基-NH2、-Cl-3亚烷基-NH-C1-3烷基、-Cl-3亚烷基-N(C1-3烷基)2、C2-3烯基、C2-3烯基-OH、C2-3炔基、-C2-3烯基-OH、-C2-3炔基-OH、-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)OH、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。


23.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、CH2N(CH2CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH2CH3)2、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。


24.根据权利要求1-23任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、C(O)NH2、C(O)CH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH2CH3)2、乙烯基、乙炔基、-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-9杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。


25.根据权利要求1-24任一项所述的化合物，其中s是1、2、3或4。


26.根据权利要求1-25任一项所述的化合物，其中每个R3a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。


27.根据权利要求1-26任一项所述的化合物，其中每个R3a独立地是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)OH或C(CH3)2OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。


28.根据权利要求1-27任一项所述的化合物，其中R3是H、CH3、C(O)NH2、


29.根据权利要求1-27任一项所述的化合物，其中R3是H、CH3、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OCH3、


30.根据权利要求1-29任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-3烷基、C(O)N(C1-3烷基)2、C(O)C1-3烷基、S(O)C1-3烷基、S(O)2C1-3烷基、P(O)(C1-3烷基)2、-Cl-3亚烷基-OH、-Cl-3亚烷基-NH2、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。


31.根据权利要求1-30任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。


32.根据权利要求1-31任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、C(O)NH2、C(O)CH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代。


33.根据权利要求1-32任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。


34.根据权利要求1-33任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。


35.根据权利要求1-34任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。


36.根据权利要求1-35任一项所述的化合物，其中R4是





37.根据权利要求1-36任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。


38.根据权利要求1-37任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。


39.根据权利要求1-38任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。


40.根据权利要求1-39任一项所述的化合物，其中W1是H、F、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、且每个W1独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基或甲氧基取代或不被取代。


41.根据权利要求1-40任一项所述的化合物，其中W1是H、F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、


42.根据权利要求1-40任一项所述的化合物，其中W1是H、F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、CH2OCH3、CH2CH2CF3、CH2CH2OCH3、


43.根据权利要求1-42任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。


44.根据权利要求1-43任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。


45.根据权利要求1-44任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。


46.根据权利要求1-45任一项所述的化合物，其中W2是H、且每个W2独立地被F、Cl、甲基或甲氧基取代或不被取代。


47.根据权利要求1-46任一项所述的化合物，其中W2是H、


48.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式(2)，



其中，
X1是O、S或NR1b；
R1b是H卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-3亚烷基-C5-6芳基；
R2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)OC1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-N(C1-6烷基)-C5-10杂芳基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
Z是H、或氘。


49.根据权利要求1-48任一项所述的化合物，其中所述的化合物是式II：



其中，
X1是O、S或NR1b；
R1b是H卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-3亚烷基-C5-6芳基；
R2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-N(C1-6烷基)-C5-10杂芳基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。


50.根据权利要求48、或49所述的化合物，其中R1b是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基-5元芳基或C1-3亚烷基-6元芳基。


51.根据权利要求48-50任一项所述的化合物，其中R1b是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、亚甲基-5元芳基或亚甲基-6元芳基。


52.根据权利要求48-51任一项所述的化合物，其中R1b是H、甲基或苯基。


53.根据权利要求48-52任一项所述的化合物，其中R2是H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)C1-3烷氧基、C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。


54.根据权利要求48-53任一项所述的化合物，其中R2是H、F、Cl、NH2、CN、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH(CH3)2、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH3,C(CH3)2OCH3、C(CH3)2OCH2CH3、C(CH3)2OCH2CH2CH3、5元杂芳基或6元杂芳基；且每个R2独立地被F、Cl、NH2、OH、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。


55.根据权利要求48-54任一项所述的化合物，其中R2是H、F、Cl、CN、甲基、甲氧基、CF3、C(O)OCH2CH3、CH2OH、CH2OCH3、


56.根据权利要求48-54任一项所述的化合物，其中R2是H、F、Cl、CN、甲基、CD3、乙基、异丙基、甲氧基、CF3、C(O)OCH2CH3、CH2OH、CH2OCH3、


57.根据权利要求48-56任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-3烷基、P(O)(C1-3烷基)2、-Cl-3亚烷基-OH、-Cl-3亚烷基-NH2、-Cl-3亚烷基-N(C1-3烷基)2、-C2-3炔基-OH、-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。


58.根据权利要求48-57任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)NH2、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、CH2N(CH2CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH2CH3)2、乙炔基、丙炔基、-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。


59.根据权利要求48-58任一项所述的化合物，其中s是1、2、3或4。


60.根据权利要求48-59任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、C(O)NH2、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、乙炔基、CH2OCH3、C(CH3)2OCH3、CH2OCH2OH、C(CH3)2OCH2OH、C(CH3)2OCH2CH2OH、C(CH3)2OCH2CH2CH2OH、C(CH3)2-(OCH2)2-OH、C(CH3)2-(OCH2CH2)2-OH、C(CH3)2-(OCH2)3-OH、C(CH3)2-(OCH2CH2)3-OH、C(CH3)2-(OCH2)4-OH、C(CH3)2-(OCH2CH2)4-OH、CH2OCH2OCH3、C(CH3)2OCH2OCH3、C(CH3)2OCH2CH2OCH3、C(CH3)2OCH2CH2CH2OCH3、C(CH3)2-(OCH2)2-OCH3、C(CH3)2-(OCH2CH2)2-OCH3、C(CH3)2-(OCH2)3-OCH3、C(CH3)2-(OCH2CH2)3-OCH3、C(CH3)2-(OCH2)4-OCH3、C(CH3)2-(OCH2CH2)4-OCH3、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。


61.根据权利要求48-60任一项所述的化合物，其中每个R3a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。


62.根据权利要求48-61任一项所述的化合物，其中每个R3a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。


63.根据权利要求48-62任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、C(O)NH2、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、


64.根据权利要求48-62任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OCH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、


65.根据权利要求48-64任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2C1-3烷基、P(O)(C1-3烷基)2、-Cl-3亚烷基-OH、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。


66.根据权利要求48-65任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代。


67.根据权利要求48-66任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。


68.根据权利要求48-67任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。


69.根据权利要求48-68任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。


70.根据权利要求48-69任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、


71.根据权利要求48-69任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、


72.根据权利要求48-71任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。


73.根据权利要求48-72任一项所述的化合物，其中W1是H、F、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH3、CH(CH3)OCH3、C(CH3)2OCH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O杂原子。


74.根据权利要求48-73任一项所述的化合物，其中W1是H、F、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、


75.根据权利要求48-73任一项所述的化合物，其中W1是H、F、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、CH2OCH3、CH2CH2CF3、CH2CH2OCH3、


76.根据权利要求48-75任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。


77.根据权利要求48-76任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。


78.根据权利要求48-77任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、甲基、甲氧基、


79.根据权利要求1任一项所述的化合物，其中所述的化合物是式(3)：



其中，
X2是O、S或NR2b；
R2b是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
Z是H、或氘。


80.根据权利要求1-47、或79任一项所述的化合物，其中所述的化合物是式III：



其中，
X2是O、S或NR2b；
R2b是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、...

【专利技术属性】
技术研发人员：方海权，周文来，胡邵京，陈明明，杨贵群，王燕萍，杜曰雷，李庆龙，吴彤，吴领军，李海军，
申请(专利权)人：北京加科思图新药研发有限公司，北京加科思新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11