一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用，采用如下式Ⅰ化学结构通式：

An acrone derivative of rufloxacin and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于创新药物合成
，具体涉及一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物，同时还涉及一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
新药创新起源于先导物的发现，而基于结构或机制的理性药物分子设计是发现先导物的有效方法。在结构多样的药效团中，丙烯酮结构不仅是天然有效成分查尔酮类化合物的特征结构，同时也是靶向抗肿瘤药物舒尼替尼的特征药效团。因此，以丙烯酮为结构片段构建的具有多种药理活性的化合物被受关注。然而，天然查尔酮类化合物多为多羟基苯环取代的丙烯酮类化合物，因其较差的水溶性导致生物利用度较低，限制临床上的应用。另外，结合抗菌氟喹诺酮药物的作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性，并发现氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团、可用生物电子等排体替换以提高其抗肿瘤活性。然而，氟喹诺酮C-3羧基用芳基丙烯酮替代的研究尚未见报道。基于此，为改善查尔酮类的水溶性，试图引入亲水性哌嗪基以增加水溶性、提高其生物利用度及生物活性，本专利技术用氟喹诺酮药物芦氟沙星的优势药效团“1,8-乙硫基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮”骨架作为芳基丙烯酮结构的取代基，进而设计了新型结构的氟喹诺酮“类查尔酮”衍生物。为此，本专利技术的目的是提供一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物的制备方法。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物，其化学结构式如通式Ⅰ所示：式Ⅰ中Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环，该类化合物为以下的具体结构的化合物：本专利技术的一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物的制备方法，以商业得到的式Ⅱ所示的芦氟沙星为原料制备而成；具体制备步骤如下：1)以式Ⅱ所示的芦氟沙星为原料，经与羰基二咪唑(CDI)反应制得式Ⅲ所示芦氟沙星咪唑酰胺化合物，其具体制备方法如下：取1,8-乙硫基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-羧酸Ⅱ22.0g(60.0mmol)溶解于500mL无水乙腈中，加入羰基二咪唑15.2g(94.0mmol)，混合反应物水浴搅拌回流反应至原料Ⅱ消失。放置室温，滤集产生的固体，用丙酮重结晶，得芦氟沙星咪唑酰胺淡黄色结晶物式Ⅲ，产率76.4％，m.p.239～241℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：2.35(3H,s,N-CH3)，2.86～3.36(8H，m，哌嗪-H)，3.68～4.66(4H，m，S-CH2CH2-N)，7.46～7.63(2H，m，咪唑-H)，7.86(1H，d，5-H)，8.17(1H，s，咪唑-H)，8.92(1H，s,2-H)；MS(m/z)：414[M+H]+，计算(C20H20FN5O2S)：413.48。作为进一步的改进，式Ⅱ所示的芦氟沙星与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.0～2.0,所述的溶剂可为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺中的至少一种或二者的混合溶剂。2)以式Ⅲ所示的芦氟沙星咪唑酰胺与丙二酸单乙酯钾盐在三乙胺-氯化镁的催化下发生缩合反应，制得式Ⅳ所示的芦氟沙星的C-3甲酰基乙酸乙酯化合物，其具体制备方法如下：取1,8-乙硫基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1H-咪唑-1-甲酰基)-[喹啉-4(1H)-酮式Ⅲ16.0g(39.0mmol)、氯化镁6.6g(69.1mmol)和丙二酸单乙酯钾盐8.3g(49.0mmol)，依次加入到600mL无水乙腈中，冰浴搅拌下滴加三乙胺12.2g(12.0mmol)，混合反应物水浴搅拌回流反应至原料Ⅲ消失。减压蒸除溶剂，加水500mL，用二氯甲烷提取(3×150mL)，合拼有机相，水洗(3×200mL)，饱和食盐水洗涤(2×150mL)，无水硫酸钠干燥。常压回收二氯甲烷，残余物用无水乙醇重结晶，得类白色结晶物式Ⅳ，产率72.5％，m.p.231～233℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：1.25(3H，t，CH3)，2.34(3H,s,N-CH3)，2.87～3.37(8H，m，哌嗪-H)，3.64(2H，m，S-CH2)，4.16(2H，s，COCH2CO)，4.28(2H，q，CO2CH2)，4.67(2H，m，N-CH2)，7.84(1H，d，5-H)，8.95(1H，s,2-H)；MS(m/z)：434[M+H]+，计算(C21H24FN3O4S)：433.51。3)以式Ⅳ所示的芦氟沙星的C-3甲酰基乙酸乙酯化合物用质量分数为6％的氢氧化钠水溶液进行水解脱羧反应，可方便制得式Ⅴ所示的芦氟沙星的C-3乙酮化合物，其具体制备方法如下：取1,8-乙硫基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-甲酰基乙酸乙酯式Ⅳ10g(23.0mmol)悬浮于200mL质量分数为6％的氢氧化钠水溶液中，油浴搅拌回流反应至原料Ⅳ消失。放置室温，滤集产生的固体，用水洗至中性，干燥，用无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物式Ⅴ，产率71.3％，m.p.236～238℃。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ：2.34(3H,s,N-CH3)，2.44(3H，s，COCH3)，2.86～3.35(8H，m，哌嗪-H)，3.64～4.67(4H，m，S-CH2CH2-N)，7.86(1H，d，5-H)，8.94(1H，s,2-H)；MS(m/z)：362[M+H]+，计算(C18H20FN3O2S)：361.44。4)将式Ⅴ所示芦氟沙星的C-3乙酮与芳香醛在碱的催化下在无水乙醇中进行Claisen-Schmidt羟醛缩合反应，待反应完全后，经处理得目标化合物如式Ⅰ所示，具体过程如下：其中，式Ⅰ中Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。目标化合物式Ⅰ通用的合成制备操作步骤为：取1,8-乙硫基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)酮-3-乙酮Ⅴ1.1g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中，加入芳香醛(3.0mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应15～24h，放置室温，滤集产生的固体，无水乙醇重结晶，得淡黄色结晶物式Ⅰ。作为进一步的改进，式Ⅴ所示的芦氟沙星C-3乙酮与芳香醛的摩尔为1:1.0～1.5。所述的碱催化剂为哌啶、吡啶、三乙胺、吗啉、乙酸钾、乙酸钠、氢氧化钠乙醇溶液或氢氧化钾乙醇溶液中的至少一种。所述的一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物为治疗人非小细胞肺癌、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌或白血病的药物。本专利技术的一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物基于药效团的拼合原理，将氟喹诺酮骨架与芳基丙烯酮药效团有效的结合，设计合成了芦氟沙星的丙烯酮衍生物，实现了不同结构药效团的互补和活性的叠加，从而达到了增效降毒及抗耐药的效果，可作为全新结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物，其具体特征在于为以下结构的典型化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物，其具体特征在于为以下结构的典型化合物：








2.根据权利要求1所述的一种芦氟沙星的丙烯酮衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：
1)以式Ⅱ所示的芦氟沙星为原料，经与羰基二咪唑(CDI)反应制得式Ⅲ所示的芦氟沙星咪唑酰胺化合物，然后与丙二酸单乙酯钾盐缩合反应制得式Ⅳ所示的芦氟沙星的C-3甲酰基乙酸乙酯化合物；最后式Ⅳ经水解脱羧反应制得式Ⅴ所示的芦氟沙星C-3乙酮：



2)将式Ⅴ所示芦氟沙星C-3乙酮与芳香醛在碱的催化下发生Claisen-Schmidt缩合反应形成丙烯酮结构，经后处理...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹卫平，李阳杰，耿胜男，胡国强，
申请(专利权)人：郑州工业应用技术学院，
类型：发明
国别省市：河南;41