【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基酰胺类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一类具有广谱抗肿瘤活性的化合物，其制备方法、包含该化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
技术介绍
肿瘤是严重威胁人类生命健康的恶性疾病，其总体发病在世界仍呈上升趋势。近年来的肿瘤基因组大规模测序结果揭示了肿瘤遗传变异的高度复杂性，肿瘤治疗研发面临多数肿瘤细胞有多个肿瘤驱动突变基因、肿瘤异质性及肿瘤进化、多数肿瘤驱动突变基因难以成为治疗靶点等挑战。本专利技术旨在获得具有广谱抗肿瘤活性的化合物。
技术实现思路
本专利技术专利技术人为了寻找肿瘤抑制剂，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、具有较高的活性的杂芳基酰胺类类衍生物，并且研究了这一类新型衍生物对肿瘤的抑制活性。本专利技术提供了以下通式的化合物：或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。更具体地说，本专利技术提供了以下通式(I、II)的化合物：其中取代基和符号的定义下面详细说明。本专利技术的一个目的是提供一类具有广泛抗肿瘤活性的化合物及其立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供包含上述化合物的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物及包含所述化合物的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。...
【技术保护点】
以下通式的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171103 CN 2017110699482以下通式的化合物：
其中，X
1选自N，S；X
2选自N，S；且X
1与X
2不相同；
R
1选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；优选R
1选自H，C1-C3烷基；更优选R
1选自H，甲基、乙基；
R
2选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；优选R
2选自H，C1-C3烷基；更优选R
2选自H，甲基、乙基；
R
3选自；
1)
其中n＝0，1或2，Z
1，Z
2，Z
3，Z
4，Z
5各自独立地选自：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，任选被-C1-C6烷基、C1-C3烷基、-C1-C6烷基磺酰基或-C1-C6烷基羰基取代的氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N-正丙基氨基甲酰基，N-异丙基氨基甲酰基，N-环丙基氨基甲酰基，N-正丁基氨基甲酰基，N-异丁基氨基甲酰基，N-叔丁基氨基甲酰基，N-环丁基氨基甲酰基，N-正戊基氨基甲酰基，N-异戊基氨基甲酰基，N-环戊基氨基甲酰基，N-正己基氨基甲酰基，N-异己基氨基甲酰基，N-环己基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N，N-二正丙基氨基甲酰基，N，N-二异丙基氨基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-甲基哌嗪基甲酰基，4-乙基哌嗪基甲酰基，4-正丙基哌嗪基甲酰基，4-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-乙基氨基磺酰基，N-正丙基氨基磺酰基，N-异丙基氨基磺酰基，N-环丙基氨基磺酰基，N-正丁基氨基磺酰基，N-异丁基氨基磺酰基，N-叔丁基氨基磺酰基，N-环丁基氨基磺酰基，N-正戊基氨基磺酰基，N-异戊基氨基磺酰基，N-环戊基氨基磺酰基，N-正己基氨基磺酰基，N-异己基氨基磺酰基，N-环己基氨基磺酰基，N，N-二甲基氨基磺酰基，N，N-二乙基氨基磺酰基，N，N-二正丙基氨基磺酰基，N，N-二异丙基氨基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-甲基哌嗪基磺酰基，4-乙基哌嗪基磺酰基，4-正丙基哌嗪基磺酰基，4-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基，取代的苯基-C1-C6烷基-氨基羰基-C1-C6烷基，经C1-C6烷基-O-、卤素、C1-C6烷基-S-或C1-C6烷基磺酰基取代的苯基-O-C1-C6烷基，被-C1-C6烷基取代的6元杂环基-C1-C6烷基；
(2)-O-C1-C6烷基，-O-C1-C6含氟烷基，-C1-C6含氟烷基，-C1-C6烷氧基羰基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
(3)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(4-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(4-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(4-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(4-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(4-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(4-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(4-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯基)哌啶基；
4-甲基哌嗪基，4-乙基哌嗪基，4-异丙基哌嗪基，4-乙酰基哌嗪基，4-叔丁氧甲酰基哌嗪基，4-甲磺酰基哌嗪基，4-(2-羟基乙基)哌嗪基，4-(2-氰基乙基)哌嗪基，4-(3-羟基丙基)哌嗪基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基四氢吡咯基；
(4)杂芳基，例如但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基；
(5)Z
2与Z
3可以形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z
1相同的取代基；
(6)Z
4与Z
5可以形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z
1相同的取代基；
2)氢，C1-C6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羟基乙基，2-吗啡啉基乙基，2-硫代吗啉基乙基，2-(4-甲基哌嗪基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二异丙基氨基丙基，3-羟基丙基，3-吗啡啉基丙基，3-硫代吗啉基丙基，3-(4-甲基哌嗪基)丙基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基；
或上述化合物的立体异构体、其前药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
根据权利要求1的化合物，其为以下：
其中：
R
1选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；优选R
1选自H，C1-C3烷基；更优选R
1选自H，甲基、乙基；
R
2选自H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基；优选R
2选自H，C1-C3烷基；更优选R
2选自H，甲基、乙基；
R
3选自；
1)
其中n＝0，1或2，Z
1，Z
2，Z
3，Z
4，Z
5各自独立地选自：
(1)氢，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，氨基，任选被-C1-C6烷基、C1-C3烷基、-C1-C6烷基磺酰基或-C1-C6烷基羰基取代的氨基，羟基，羟基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，正丙氧基甲酰基，异丙氧基甲酰基，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N-正丙基氨基甲酰基，N-异丙基氨基甲酰基，N-环丙基氨基甲酰基，N-正丁基氨基甲酰基，N-异丁基氨基甲酰基，N-叔丁基氨基甲酰基，N-环丁基氨基甲酰基，N-正戊基氨基甲酰基，N-异戊基氨基甲酰基，N-环戊基氨基甲酰基，N-正己基氨基甲酰基，N-异己基氨基甲酰基，N-环己基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N，N-二正丙基氨基甲酰基，N，N-二异丙基氨基甲酰基，环丙胺基甲酰基，环丁胺基甲酰基，环戊胺基甲酰基，环己胺基甲酰基，4-羟基哌啶基甲酰基，哌嗪基甲酰基，4-甲基哌嗪基甲酰基，4-乙基哌嗪基甲酰基，4-正丙基哌嗪基甲酰基，4-异丙基哌嗪基甲酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，异丁基磺酰基，羟基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-乙基氨基磺酰基，N-正丙基氨基磺酰基，N-异丙基氨基磺酰基，N-环丙基氨基磺酰基，N-正丁基氨基磺酰基，N-异丁基氨基磺酰基，N-叔丁基氨基磺酰基，N-环丁基氨基磺酰基，N-正戊基氨基磺酰基，N-异戊基氨基磺酰基，N-环戊基氨基磺酰基，N-正己基氨基磺酰基，N-异己基氨基磺酰基，N-环己基氨基磺酰基，N，N-二甲基氨基磺酰基，N，N-二乙基氨基磺酰基，N，N-二正丙基氨基磺酰基，N，N-二异丙基氨基磺酰基，环丙胺基磺酰基，环丁胺基磺酰基，环戊胺基磺酰基，环己胺基磺酰基，4-羟基哌啶基磺酰基，哌嗪基磺酰基，4-甲基哌嗪基磺酰基，4-乙基哌嗪基磺酰基，4-正丙基哌嗪基磺酰基，4-异丙基哌嗪基磺酰基，甲酰胺基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁酰胺基，异丁酰胺基，环丙基甲酰胺基，环丁基甲酰胺基，环戊基甲酰胺基，环己基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，正丙磺酰胺基，异丙磺酰胺基，正丁磺酰胺基，异丁磺酰胺基，取代的苯基-C1-C6烷基-氨基羰基-C1-C6烷基，经C1-C6烷基-O-、卤素、C1-C6烷基-S-或C1-C6烷基磺酰基取代的苯基-O-C1-C6烷基，被-C1-C6烷基取代的6元杂环基-C1-C6烷基；
(2)-O-C1-C6烷基，-O-C1-C6含氟烷基，-C1-C6含氟烷基，-C1-C6烷氧基羰基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3含氧烷基，C1-C3含氟烷基，C1-C3含氟烷氧基；
(3)包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的五元或六元杂环，所述五元或六元杂环任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6酰基、氰基、任选被取代的杂环基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-N,N-二甲基氨基哌啶基，4-N,N-二乙基氨基哌啶基，4-N,N-二异丙基氨基哌啶基，4-羟基哌啶基，4-(4-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(4-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(4-异丙基哌嗪基)哌啶基，4-(4-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(4-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(4-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(4-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(4-(3-羟基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氢吡咯基)哌啶基，4-(3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯基)哌啶基；
4-甲基哌嗪基，4-乙基哌嗪基，4-异丙基哌嗪基，4-乙酰基哌嗪基，4-叔丁氧甲酰基哌嗪基，4-甲磺酰基哌嗪基，4-(2-羟基乙基)哌嗪基，4-(2-氰基乙基)哌嗪基，4-(3-羟基丙基)哌嗪基，4-(2-N,N-二甲基氨基乙基)哌嗪基，4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)哌嗪基，4-(3-N,N-二甲基氨基丙基)哌嗪基，4-(3-N,N-二乙基氨基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，4-(N-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(N-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，4-(N-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
吗啡啉基，3,5-二甲基吗啡啉基，硫代吗啉基，四氢吡咯基，3-N,N-二甲基氨基四氢吡咯基，3-N,N-二乙基氨基四氢吡咯基；
(4)杂芳基，例如但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基；
(5)Z
2与Z
3可以形成含氧的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z
1相同的取代基；
(6)Z
4与Z
5可以形成含氮的取代或未取代的五元环或六元环；取代基可以选自与Z
1相同的取代基；
2)氢，C1-C6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N,N-二异丙基氨基，2-N,N-二甲基氨基乙基，2-羟基乙基，2-吗啡啉基乙基，2-硫代吗啉基乙基，2-(4-甲基哌嗪基)乙基，3-N,N-二甲基氨基丙基，3-N,N-二乙基氨基丙基，3-N,N-二异丙基氨基丙基，3-羟基丙基，3-吗啡啉基丙基，3-硫代吗啉基丙基，3-(4-甲基哌嗪基)丙基，N-甲基-4-哌啶基，N-乙基-4-哌啶基，N-异丙基-4-哌啶基，N-乙酰基-4-哌啶基；
R
3优选选自：
其中n＝0，1或2，
当n＝0时，Z
1，Z<...
【专利技术属性】
技术研发人员：任瑞宝，邓贤明，吴敏，张婷，焦波，康巧凤，黄伟，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属瑞金医院，厦门大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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