树突状冻结面速度可控的低温保藏系统和低温保藏方法技术方案

本发明专利技术提供一种生物药物材料低温保藏系统（１００），其包括具有外表面区域并适于容纳生物药物材料（１１０）并在其中冷冻和解冻生物药物材料的容器（１０４）。该容器可以容置在具有用于容置该容器的内腔（１０８）的低温冷却罩（１０６）中。该低温冷却罩包括至少一个传热表面，当该低温冷却罩的内腔容置该容器时，该至少一个传热表面与该容器的外表面区域相接触。而且，具有与该低温冷却罩热连接的低温制冷机（１１４），用于使液体流到该至少一个传热表面以控制该至少一个传热表面和该容器内生物药物材料的温度。该液体与所述容器隔离。而且，具有与低温冷却罩、至少一个传热表面、液体和／或低温制冷机热连接的温度传感器（１３０）。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物药物材料的低温保藏方法和设备，特别涉及能够保持容器内的生物药物材料的冷冻可控，包括枝晶冻结面速度可控的低温保藏系统和方法。
技术介绍
在生物药物制品的制造、使用、储存和销售中，生物药物的低温保藏非常重要。例如，生物药物材料经常要在其处理过程之间和储存过程中通过冷冻而低温保藏。类似地，在某些情况下，作为研制过程的一部分，生物药物材料被冻结和解冻，以提高它们的质量或简化研制过程。在应用低温保藏时，希望维持药物制品的总体质量，特别是药物活性，而不会使生物药物材料显著退化。目前在某些方面，生物药物材料的低温保藏涉及将包含生物药物材料的容器安置在柜式或卧式冷冻机中，并将生物药物材料冷冻。在当前的低温保藏技术中，封装着生物药物材料的容器被放置在柜式或卧式冷冻机的实心或线构搁架上。生物药物材料一直以不受控的方式持续冷冻，直至变成固态。现已发现采用目前的技术，生物药物材料的活性严重损失。例如，观察人员发现，在诸如溶液浓度或pH值等变量没有明显变化的情况下，仅仅是低温的作用就能够影响生物药物材料的稳定性和一致性。此外，还已发现，传统的低温保藏方法会导致具有生物制药制品的溶液从冻结体向浓度显著增加的未冻结区的低温浓缩或再分布。低温浓缩的结果可以包括缓冲剂成份的结晶，其导致pH值变化，这种pH值变化可以影响稳定性、皱缩，产生不希望的化学反应，甚至使生物药物材料破裂。低温浓缩再加上低温作用可能会导致生物药物材料的溶解能力下降，从而引起析出。还可以观察到产品聚合(即增加分子重量)。另外，观察到采用现有低温保藏技术会损坏容器。容器损坏可能是由于在冷冻过程中，容器内含水生物药物材料的体积膨胀而产生冷冻应力所致。由于容器破裂或损坏可能破坏无菌状态或使生物药物材料受到污染，以及导致生物药物材料泄漏或损失，所以不希望出现容器破裂或损坏。本领域技术人员面临的又一问题是当前可利用的用于生物药物材料低温保藏的工艺方法或设备通常不具有好的线性可量测性。在生物制药生产过程中，不断地需要简单、有效和可预测地按比例增加。在研究和样品试制阶段的开发方法应该能够直接扩展生产规模而不使生物药物材料的质量(即生物药物材料的生物活性)或生产率降低。根据在小规模上开发的信息对处理过程的可预测性经常被称作为线性可量测性。在扩展低温保藏处理的过程中，可以利用不同尺寸的分离容器，比如瓶、坛、箱、或类似的单个容器。实际上，在所有情况下，冻结速率和完全冻结每个容器中的生物药物材料的时间涉及距离冷却表面的最大距离。因此，在保持相同的冷却表面温度的情况下，冻结较大容器中的容纳物需要较长的时间。不希望出现这种情况，因为这会降低处理生产量。而且，众所周知，慢速冻结会导致低温浓缩效应，其会对制品产生有害作用。已经采用了多种策略以缓解这种规模扩展问题。为了冷冻量更大，例如可以采用多个较小的容器。但多个容器在冷冻器中的相邻放置会使容器之间产生热条件差异和温度差异。冻结速率和产品质量取决于冷冻器中的实际冷冻器负载、容器之间的间隔、容器形状和空气运动。这样，各个容器内物质的受热历程不同，因此，根据药品生产质量管理规范(GMP)，存在一些问题，这是本领域技术人员理解的。对于大批量生产，将大批量分成很多小批量的做法既费时、又不利于提高产量。由于在某种程度上，产品损失与容器表面和容器数量成正比，因此产品损失是不容忽视的。因此，需要提供能够解决上述问题的生物药物材料低温保藏的设备和方法。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面，提供一种生物药物材料低温保藏系统，其包括具有外表面区域的容器，所述容器适于容纳生物药物材料并在其内部将生物药物材料冷冻和解冻。所述系统还包括低温冷却罩，其具有内腔，用于容置所述容器和所述低温冷却罩中的至少一个传热表面。当所述低温冷却罩的内腔容置所述容器时，所述至少一个传热表面与所述容器的外表面区域相接触。所述系统还包括与所述低温冷却罩热连接的低温制冷机，其用于使液体流到所述至少一个传热表面以控制所述传热表面和所述容器内生物药物材料的温度。所述液体与所述容器隔离，但可以在其中流动，或与所述传热表面热接触，从而向所述容器和其中的生物药物材料传送热量或从其中排出热量。所述系统还包括与至少一个所述低温冷却罩、所述至少一个传热表面、所述液体和/或所述低温制冷机热连接的温度传感器。进一步地，所述至少一个传热表面被构造以接触所述容器整个外表面的至少10％。优选地，所述至少一个传热表面被构造以接触所述容器整个外表面的至少50％。最优选地，为至少75％。进一步地，所述至少一个传热表面可以包括两个彼此相反的传热表面。所述容器的外表面区域可以包括与第一传热表面相接触的第一外表面区域，以及与第二传热表面相接触的第二外表面区域。第一外表面区域和第二外表面区域合起来的表面区域可以构成所述容器整个外表面的至少10％，优选构成至少50％，最优选构成所述容器整个外表面的至少75％。而且，所述容器是柔性的，并适于与低温冷却罩的内腔形状保持一致。根据本专利技术的第二方面，提供一种生物药物材料低温保藏方法，其包括将生物药物材料放入具有外表面区域的容器中进行冷冻和解冻。将所述容器容置在低温冷却罩中，所述低温冷却罩具有用于容置所述容器的内腔。所述至少一个传热表面在低温冷却罩中与所述容器的外表面区域相接触。低温制冷机与所述低温冷却罩热连接，使冷却液流到所述至少一个传热表面以控制所述传热表面和所述容器内生物药物材料的温度。所述冷却液与所述容器隔离，但可以在其中流动，或与所述传热表面热接触，从而向所述容器和其中的生物药物材料传送热量或从其中排出热量。所述系统还包括与所述低温冷却罩、所述至少一个传热表面、所述液体和/或所述低温制冷机热连接的温度传感器。进一步地，所述至少一个传热表面被构造以接触所述容器整个外表面的至少10％。优选地，所述至少一个传热表面被构造以接触所述容器整个外表面的至少50％。最优选地，所述至少一个传热表面被构造以接触所述容器整个外表面的至少75％。进一步地，所述至少一个传热表面可以包括两个彼此相反的传热表面。所述容器的外表面区域可以包括与第一传热表面相接触的第一外表面区域，以及与第二传热表面相接触的第二外表面区域。第一外表面区域和第二外表面区域合起来的表面区域可以构成所述容器整个外表面的至少10％，优选构成所述容器整个外表面的至少50％，最优选构成所述容器整个外表面的至少75％。而且，所述容器是柔性的，适于与低温冷却罩的内腔形状保持一致。附图说明图1是根据本专利技术的生物药物材料低温保藏系统的侧剖视图；图2是根据图1所示的生物药物材料低温保藏系统的一部分的侧剖视图；图3A-B是图1所示的生物药物材料低温保藏系统的线性扩展的透视图；图4是根据本专利技术的生物药物材料低温保藏系统的又一实施例的侧剖视图；图5是根据本专利技术又一实施例的生物药物材料低温保藏系统的一部分的侧剖视图；图6是根据本专利技术的生物药物材料低温保藏系统的又一实施例的方框图。具体实施例方式本专利技术人意外地发现，在生物药物材料的低温保藏和低温处理中控制冻结速率可以解决前述问题。根据本专利技术的一个方面，通过确保生物药物材料的低温保藏和低温处理以受控的方式进行，从而使得生物药物材料的冻结速率保持在理想范围内，可以部分或完全地消除前面提到的问题。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物药物材料低温保藏系统，包括：　　　　具有外表面区域的容器，其适于容纳生物药物材料并在其内部将生物药物材料冷冻和解冻；　　　　低温冷却罩，其具有用于容置所述容器的内腔；　　　　所述低温冷却罩中的至少一个传热表面，当所述低温冷却罩的内腔容置所述容器时，所述至少一个传热表面与所述容器的外表面区域相接触；　　　　与所述低温冷却罩热连接的低温制冷机，用于使液体流到所述至少一个传热表面以控制所述至少一个传热表面和所述容器内生物药物材料的温度，所述液体与所述容器隔离开；　　　　与所述低温冷却罩、所述至少一个传热表面、所述液体和所述低温制冷机中的至少一个热连接的温度传感器。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：理查德维什涅夫斯基，埃里克K利，
申请(专利权)人：综合生物系统公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]