降解EZH2蛋白的小分子化合物制造技术

本发明专利技术提出了一种化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中，X表示EZH2蛋白的配体，Z表示E3连接酶的配体，Y表示连接X和Z的链。本发明专利技术所提出的化合物是一种可以降解EZH2的PROTAC分子，与已有的EZH2抑制剂相比，本发明专利技术涉及的小分子化合物具有快速抑制肿瘤增殖的能力，有潜力成为治疗恶性肿瘤的有效治疗方式。X‑Y‑Z 式I。

Small molecular compounds degrading EZH2 protein

【技术实现步骤摘要】
降解EZH2蛋白的小分子化合物
本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术涉及降解EZH2蛋白的小分子化合物。
技术介绍
果蝇Zeste基因增强子的人类同源物2(enhancerofzestehomolog2，EZH2)是多梳抑制复合物2(polycombrepressivecomplex2,PRC2)的催化亚基，通过三甲基化组蛋白H3的第27位赖氨酸，抑制靶基因转录，并参与调控细胞周期、细胞衰老、细胞分化等生理或病理过程。研究发现在各种癌细胞中均可检测到EZH2过表达和异常调控。在肿瘤发生过程中，EZH2的表达水平持续稳定增高，且其通常与癌症的高侵袭性与预后不良直接相关。因此抑制EZH2蛋白活性可用于治疗相关肿瘤。EZH2抑制剂，可以通过抑制蛋白的甲基转移活性，在部分肿瘤细胞，包括弥漫性大B淋巴细胞瘤(DiffuselargeB-celllymphoma，DLBCL)及恶性横纹肌瘤(malignantrhabdoidtumor,MRT)的细胞及动物模型中表现出明显的抑制增殖的能力。尽管其他类型的淋巴瘤及实体瘤中同样存在EZH2活性异常突变，但是却对目前已知的EZH2抑制剂表现出耐药。为了扩大EZH2抑制剂在其他肿瘤类型中的应用，开发新作用机制的EZH2蛋白靶向分子是具有重要意义的。同时，除了在转录沉默中的作用外，一些研究还发现了EZH2在转录激活中的一些不依赖于PRC2复合物的功能。例如，EZH2在乳腺癌参与转录激活NOTCH1与Wnt信号通路。此外,在结肠癌中发现EZH2可以结合β-catenin转录复合物,特定的提高Wnt目标基因的转录水平，且不依赖于其甲基转移酶的功能。EZH2在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中对AR的表达具有转录共激活作用。因而，传统的靶向甲基转移酶口袋的抑制剂，很难在这些不依赖于甲基转移酶功能的方面发挥作用。蛋白水解靶向嵌合体技术(ProteolysisTargetingChimera,PROTAC)利用细胞固有的泛素-蛋白酶体系统调控靶向蛋白质降解，已成为一种极具潜力的疾病治疗手段。与传统小分子相比，PROTAC分子具有选择性高、抗突变、且可以抑制蛋白非酶活功能。
技术实现思路
本发现涉及一种可以降解EZH2的PROTAC分子，结构如图1所示，该类分子一端结构靶向结合E3连接酶，另一端结构靶向结合所要降解的目标蛋白(EZH2蛋白)，这两端的结构通过链(linker)相连，形成一个完整的化合物分子。与已有的EZH2抑制剂相比，本专利技术涉及的小分子化合物具有快速抑制肿瘤增殖的能力，有潜力成为治疗恶性肿瘤的有效治疗方式。在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：X-Y-Z式I。其中，X表示EZH2蛋白的配体，Z表示E3连接酶的配体，Y表示连接X和Z的链。本专利技术所提出的化合物是一种可以降解EZH2的PROTAC分子，与已有的EZH2抑制剂相比，本专利技术涉及的小分子化合物具有快速抑制肿瘤增殖的能力，有潜力成为治疗恶性肿瘤的有效治疗方式。根据本专利技术的实施例，上述化合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，所述X为任选取代的如下所示的结构：根据本专利技术的实施例，所述Z为任选取代的如下所示的结构：根据本专利技术的实施例，所述Y为任选取代的如下所示的结构：其中，n1为0～3的整数，m为1～5的整数，n2为1～12的整数。根据本专利技术的实施例，所述X、Y、Z独立任选地被F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-12烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基或(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基所取代，其中，Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为H、D、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基和5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。根据本专利技术的实施例，所述Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、C3-6碳环基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-6个原子组成的杂芳基、(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、C3-6碳环基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或甲氧基。在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了一种化合物，其为如下所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，在本专利技术的第三方面，本专利技术提出了一种药物组合物。根据本专利技术的实施例，所述药物组合物包括前面所述的化合物。根据本专利技术的实施例，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。根据本专利技术的实施例，所述药物组合物进一步包括其他治疗或预防肿瘤的药物。在本专利技术的第四方面，本专利技术提出了前面所述化合物或前面所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于降解EZH2或抑制EZH2。在本专利技术的第五方面，本专利技术提出了前面所述化合物或前面所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：/nX-Y-Z/n式I。/n其中，X表示EZH2蛋白的配体，Z表示E3连接酶的配体，Y表示连接X和Z的链。/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式I所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
X-Y-Z
式I。
其中，X表示EZH2蛋白的配体，Z表示E3连接酶的配体，Y表示连接X和Z的链。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述X为任选取代的如下所示的结构：





3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述Z为任选取代的如下所示的结构：





4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述Y为任选取代的如下所示的结构：



其中，n1为0～3的整数，m为1～5的整数，n2为1～12的整数。


5.根据权利要求2～4任一项所述的方法，其特征在于，所述X、Y、Z独立任选地被F、Cl、Br、CN、NO2、ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-12烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基或(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基所取代，
其中，Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为H、D、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环基或5-8个原子组成的杂芳基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基、(5-10个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基、3-8个原...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶燏，孙秀云，姚霞，宋玉刚，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京;11