TGF-βR1抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一类作为TGF‑βR1抑制剂的化合物及其应用，具体地，本发明专利技术提供式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防TGF‑βR1相关疾病，例如癌症、组织增生类疾病、纤维化和炎性疾病等类疾病的用途。本发明专利技术的化合物对TGF‑βR1激酶表现出了显著的抑制活性，非常有希望成为TGF‑βR1相关疾病的治疗剂。

TGF - \u03b2 R1 inhibitor and its application

【技术实现步骤摘要】
TGF-βR1抑制剂及其应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类TGF-βR1抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防TGF-βR1表达相关疾病，例如治疗癌症、骨髓发育不良综合征等疾病的用途。
技术介绍
TGF-β(转化生长因子β)是一类重要的细胞因子，迄今为止已发现6种不同的亚型(TGF-β1～6)，彼此间的同源性各不相同，而在哺乳动物中只表达3种亚型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。它是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育，软骨和骨的形成，包外基质的合成，炎症，间质纤维化，免疫和内分泌功能的调节，肿瘤的形成和发展。同时，这3种异构体结构相似，它们的氨基酸序列具有高度同源性，但在各自基因敲除小鼠模型中，却表现为完全不同的表型，提示每一种异构体在体内均有特异的且互不交叉的功能。TGF-β家族的配体都可以与膜表面的受体结合，启动细胞内下游信号的传递。TGF-β1是TGF-β最常见也是最重本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，/n

【技术特征摘要】
20181120 CN 201811385888X1.一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，



其中，
R1选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基并环烷基、杂芳基并环烷基、杂环烷基并芳基、芳基并杂芳基、杂芳基并杂芳基，其任选被一个或者多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、氧代基团、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基、环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的环烷基烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、羟基烷基羰基、羟基环烷基烷基、羟基卤代烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、环烷基羟基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、烯基、炔基、氨基酰基、烯基酰基、单烷基氨基烯基酰基、双烷基氨基烯基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、羟基烷基酰基、烷基酰基氨基、烷基酰基氨基烷基和杂芳基取代；
R2选自5～8元杂环烷基、芳基、5～8元杂芳基、芳基并芳基、芳基并杂芳基、杂芳基并芳基、5～8元环烷基、6-10元螺环基、6-10元桥环基、6-10元螺杂环基和6-10元桥杂环基，其任选被一个或者多个烷基、卤代烷基、羟基、环烷基、杂环烷基、羟基烷基、卤素、氧代基团、烷氧基、羧基、氰基、氨基、氨基烷基、烯基、炔基、单烷基氨基和双烷基氨基取代；
R3选自环烷基、杂环烷基、环烷基酰基、卤代环烷基、羟基环烷基、卤代烷氧基环烷基、烷氧基环烷基、氨基环烷基、单氨基酰基环烷基、双氨基环烷基酰基、氨基酰基环烷基、烯基、炔基，其任选被一个或者多个烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、卤素、氧代基团、烷氧基、羧基、氰基、氨基、氨基烷基、单烷基氨基和双烷基氨基取代；
R4、R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、环烷基、烯基、炔基；m选自1、2和3；
当R2为环烷基、卤代环烷基或杂环烷基时，R1不为氨基酰基苯基和未被取代的氰基苯基；
当R2为四氢-2H-吡喃基和四氢呋喃-3-基，R3为环丙基时，R1不为任选取代的哒嗪基、1-甲基-1H-吡唑基、任选取代的吡啶-2(1H)-酮-4-基；
当R1为吡啶-4-基和2-丙二醇吡啶-4-基，R2为四氢-2H-吡喃基和四氢呋喃-3-基，R3为环丙基时，R1被一个或者多个羧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、烷基酰基氨基、羧基烷基、羟基烷基氨基、羟基卤代烷基、卤代烷氧基和环烷基羟基烷基取代。


2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R1选自吡啶基、苯基、异喹啉基、吲唑基、恶唑基、异恶唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡喃基、吡喃酮基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、吲哚、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、嘌呤基、环己烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯并吡唑基、三唑并吡嗪基，其任选被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、氧代基团、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、C3-6环烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C3-6环烷基磺酰基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环基、C1-6烷基C3-10杂环基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基C1-6烷基、任选取代的C3-6杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷基酰基氧基、氨基酰基、C2-10烯基酰基、单C1-6烷基氨基C2-10烯基酰基、双C1-6烷基氨基C2-10烯基酰基、羟基C1-6烷基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基氨基和C1-6烷基酰基氨基C1-6烷基取代；R2选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、环己基、吗啉基、卤代环丁基、卤代环己基、哌啶基、苯基、茚基、萘基、吡喃基、吡喃酮基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、环戊基、环己基、环庚基、6-10元螺环基、6-10元桥环基、6-10元螺杂环基和6-10元桥杂环基，它们任选被一个或多个羟基、氰基、甲氧基、吗啉基、氧杂环丁基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、羧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代基团、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基取代；R3选自环丙基、环丙基酰基、环丁基、2-氟代乙基，其任选被一个或者多个羟基、氰基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、羧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氧代基团、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基取代。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式I具有以下通式Ie的结构，



其中，Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、卤素、羟基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、氨基烷基、任选取代的杂环烷基，f选自1、2、3和4；和
R2、R3、R4、R5、m如权利要求1或2中所定义。


4.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中通式I具有以下通...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，赵立文，王亚洲，全旭，刘海璇，王小伟，张雁，李雪，曹陈，郭壮，吕坤志，王海，郑国闯，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32