哌啶基噻唑甲酰胺类化合物合成方法与用途技术

本发明专利技术涉及一种2‑（4‑哌啶基）‑噻唑‑4‑甲酰胺类化合物及其合成方法及药用评价。其合成包括如下步骤：N‑Boc‑4‑哌啶‑羧酸与氯化铵的取代反应制备中间体2；化合物2与劳森试剂进行硫代反应，得中间体3；化合物3与溴代丙酮酸乙酯反应，得中间体4；化合物4酯水解得化合物5；化合物5氨反应，得到中间体6；Boc保护的化合物6，脱去保护得化合物7；化合物7酸缩合，得到中间体8；Boc保护的中间体8脱保护得化合物9；化合物9与不同的异氰酸酯反应，得到最终产物；采用MTT法，测试，部分2‑（4‑哌啶基）‑噻唑‑4‑甲酰胺类化合物具有一定的抗肿瘤活性。其中化合物10f‑10m的抗肿瘤活性活性优于化合物10a‑10d。

Synthesis and application of piperidinyl thiazolamide

【技术实现步骤摘要】
哌啶基噻唑甲酰胺类化合物合成方法与用途
本专利技术涉及一种2-（4-哌啶基）-噻唑-4-甲酰胺类化合物及其合成方法及药用评价，属于药物合成与药学评价
技术背景微管菌素（Tubulysins，图1)是一类具有强烈抗肿瘤细胞有丝分裂增殖的天然四肽化合物，自其合成报告以来，针对其全合成，结构改造以及抗癌的生物学活性引起广泛关注。天然产物的特征之一是含有多个手性中心，这对其商业发展与全合成造成阻碍。为了简化微管菌素的结构，保持或增强其效力，本文对其结构修饰及药用评价，进行了一定的研究。在药物设计学中，环化技术，尤其是芳构化通常用于减少现代药物设计技术中的手性中心和增加亲脂性。通过环化，可以减少天然产物中的手性中心，降低合成难度。微管蛋白中的大多数手性中心来自非天然氨基酸。不仅难以合成主要活性部件（Tuv和Tup），而且还要避免在构建块的组装过程中的差向异构化和副反应。在我们以前的工作中，微管菌素的Tuv部分的芳构化（图2中的A）导致抗肿瘤活性的显着丧失。最初，我们猜想因为构象限制，基团之间存在弱的相互作用，从而能导致活性丧失。因此我本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.哌啶基噻唑甲酰胺类化合物，其特征为2-（4-哌啶基）- 噻唑-4-甲酰胺类化合物，分子结构式如附图2所示；/n其中， R1 为甲基，苯甲基，苯乙基，苯丙氨酸；/nR2 为C1-C6 直链或支链烷基；/nR3 为 含有取代基的苯基，或苯胺基。/n

【技术特征摘要】
1.哌啶基噻唑甲酰胺类化合物，其特征为2-（4-哌啶基）-噻唑-4-甲酰胺类化合物，分子结构式如附图2所示；
其中，R1为甲基，苯甲基，苯乙基，苯丙氨酸；
R2为C1-C6直链或支链烷基；
R3为含有取代基的苯基，或苯胺基。


2.如权利要求1所述哌啶基噻唑甲酰胺类化合物的制备方法，以N-Boc-4-哌啶-羧酸为原料，包括如下步骤：
步骤1：N-Boc-4-哌啶-羧酸与氯化铵的取代反应制备中间体2，反应溶剂使用二氯甲烷，脱水剂用DCC，用量为1.5当量，反应温度为室温；
步骤2：化合物2与劳森试剂进行硫代反应，反应溶剂为1,4-二氧六环，用量为1当量，劳森试剂常温分批加入，反应温度为70℃，粗提纯得中间体3；
步骤3：化合物3与溴代丙酮酸乙酯反应，粗提纯得中间体4，反应溶剂为无水乙醇，用量为1.2当量，回流...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚雷，刘涛，
申请(专利权)人：曲阜德禄生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37