硫脲衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ所示硫脲衍生物及其药学上可接受的盐，及其药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：

Thiourea derivatives and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
硫脲衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是硫脲衍生物、其制备方法及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
技术介绍
2006年，Zhou课题组[Bioorganic&MedicinalChemistry,2006,14(24):8574-8581]描述了硫脲嘧啶类化合物的制备及其对流感病毒及NA的抑制活性；其中活性最好的化合物A对甲型流感H1N1抑制活性EC50为0.08μM，对NA抑制活性IC50为0.06μM。2009年，柯洪琴[酰基硫脲类流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计与合成及虚拟筛选[D].广东药学院,2009]描述了嘧啶类化合物B和C，并对其进行了活性虚拟筛选和分子对接计算。2010年，田静[酰基硫脲嘧啶类化合物的合成与初步生物活性筛选[D].山西医科大学,2010]描述了苯甲酰基硫脲嘧啶类化合物的制备及其NA抑制活性；其中化合物D1和D2的IC50值分别为28.7μM和35.7μM。2014年，Sankar等[AngewandteChemie,2014,126(4):1094-1098]对奥司他韦羧酸进行结构改造，制备的化合物中E1～E3结构如下：其中化合物E2的整体抑制活性优于化合物E3；化合物E2在0.1～1.0μM浓度下对HK1流感病毒株产生抑制效果，在100～500μM浓度下对PR8流感病毒株产生抑制效果；化合物E3在10μM浓度下对HK1流感病毒株产生抑制效果，对PR8流感病毒株几乎没有抑制作用。2016年，Shi等[ChemicalResearchinChineseUniversities,2016,32(1):28-34]选择2-氨基-4-硝基苯酚合成了一系列的苯丙烯酰胺衍生物，并对其进行了甲型流感病毒(H5N1)抑制活性评估，其中含有阿魏酸片段的化合物F的NA抑制活性为IC50值为147μM。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一类硫脲衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示硫脲衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R1选自：氢、4-硝基、4-溴、4-甲氧基、3-羟基-4-C1～C2烷氧基、3-羟基-4-C3～C4直链烷氧基或3-羟基-4-C3～C4支链烷氧基，3-乙酰氧基-4-C1～C2烷氧基、3-乙酰氧基-4-C3～C4直链烷氧基或3-乙酰氧基-4-C3～C4支链烷氧基，4-羟基-3-C1～C2烷氧基、4-羟基-3-C3～C4直链烷氧基或4-羟基-3-C3～C4支链烷氧基，4-乙酰氧基-3-C1～C2烷氧基、4-乙酰氧基-3-C3～C4直链烷氧基或4-乙酰氧基-3-C3～C4支链烷氧基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧甲基、C1～C2烷氧基羰甲基、C3～C4直链烷氧基羰甲基或C3～C4支链烷氧基羰甲基；R3选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、C1～C2烷氧基羰基、C3～C4直链烷氧基羰基或C3～C4支链烷氧基羰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、1-咪唑基或1,2,4-三唑-1-基。本专利技术的硫脲衍生物指的是N-[(噻唑-2-基)氨基硫代甲酰基]-3-苯基丙烯酰胺衍生物或N-[3-苯基丙烯酰基]-N’-(噻唑-2-基)硫脲衍生物。本专利技术技术方案的第一方面还提供的一类硫脲衍生物选自下列化合物：N-[4-乙氧羰甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-硝基苯基)丙烯酰基]硫脲、N-[4-叔丁基-5-(咪唑-1-基)噻唑-2-基]-N’-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲或N-[5-乙氧羰基-4-甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲。本专利技术技术方案的第二方面是提供了硫脲衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：其中，R1选自：氢、4-硝基、4-溴、4-甲氧基、3-羟基-4-C1～C2烷氧基、3-羟基-4-C3～C4直链烷氧基或3-羟基-4-C3～C4支链烷氧基，3-乙酰氧基-4-C1～C2烷氧基、3-乙酰氧基-4-C3～C4直链烷氧基或3-乙酰氧基-4-C3～C4支链烷氧基，4-羟基-3-C1～C2烷氧基、4-羟基-3-C3～C4直链烷氧基或4-羟基-3-C3～C4支链烷氧基，4-乙酰氧基-3-C1～C2烷氧基、4-乙酰氧基-3-C3～C4直链烷氧基或4-乙酰氧基-3-C3～C4支链烷氧基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧甲基、C1～C2烷氧基羰甲基、C3～C4直链烷氧基羰甲基或C3～C4支链烷氧基羰甲基；R3选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、C1～C2烷氧基羰基、C3～C4直链烷氧基羰基或C3～C4支链烷氧基羰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、1-咪唑基或1,2,4-三唑-1-基。本专利技术技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本专利技术的硫脲衍生物及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本专利技术化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中的含量通常为0.1％～95％重量百分比。本专利技术化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本专利技术化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本专利技术化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类化学结构式Ⅰ所示的硫脲衍生物及其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一类化学结构式Ⅰ所示的硫脲衍生物及其药学上可接受的盐：



其中，R1选自：氢、4-硝基、4-溴、4-甲氧基、3-羟基-4-C1～C2烷氧基、3-羟基-4-C3～C4直链烷氧基或3-羟基-4-C3～C4支链烷氧基，3-乙酰氧基-4-C1～C2烷氧基、3-乙酰氧基-4-C3～C4直链烷氧基或3-乙酰氧基-4-C3～C4支链烷氧基，4-羟基-3-C1～C2烷氧基、4-羟基-3-C3～C4直链烷氧基或4-羟基-3-C3～C4支链烷氧基，4-乙酰氧基-3-C1～C2烷氧基、4-乙酰氧基-3-C3～C4直链烷氧基或4-乙酰氧基-3-C3～C4支链烷氧基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧甲基、C1～C2烷氧基羰甲基、C3～C4直链烷氧基羰甲基或C3～C4支链烷氧基羰甲基；R3选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、C1～C2烷氧基羰基、C3～C4直链烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：伍智林，崔满营，胡艾希，
申请(专利权)人：南华大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43