本发明专利技术公开了肿瘤坏死因子拮抗剂皮质抑素14在制备自身免疫炎性疾病治疗药物中的应用。皮质抑素14可以直接结合肿瘤坏死因子TNF‑α细胞表面受体，拮抗TNF‑α功能，并在银屑病等自身免疫炎性疾病中发挥保护性作用。分子间相互作用实验结果表明，皮质抑素14可与包括银屑病在内的多种自身炎性疾病的关键分子TNF‑α的细胞表面受体TNFR直接结合。同时，动物模型显示，皮质抑素14可抑制银屑病等多种炎性疾病发生，改善病情，且长期应用未见明显毒副作用，可用于银屑病、红斑狼疮、类风湿性关节炎及骨关节炎等领域，具有广阔的应用价值和市场前景。
The application of corticostatin 14 in the preparation of therapeutic drugs for autoimmune inflammatory diseases
【技术实现步骤摘要】
皮质抑素14在制备自身免疫炎性疾病治疗药物中的应用
本专利技术涉及医学领域，具体涉及皮质抑素14在制备自身免疫炎性疾病治疗药物中的应用。
技术介绍
目前，银屑病等自身免疫炎性疾病在临床上多见，患者一般需要长期药物治疗，其中TNF-α拮抗药物是目前最为常用且治疗效果确切的一类药物[1]，在全世界范围内广泛应用。临床使用的TNF-α拮抗药物来自生物工程制药，相关药物种类少，患者选择余地小，而且相关药物合成费用较高，给需要长期应用的患者造成经济负担。同时，目前使用的TNF-α拮抗药物有其自身潜在副作用，且有不同程度增加感染等风险的可能性，而TNF-α细胞表面抗体TNFR，也作为主要结合位点之一进行深入研究和探索，比如目前临床常用的依那西普就是直接结合TNFR从而抑制炎性疾病进程[2]。目前使用的此类药物多为生物制剂[3]，造价较高，且存在感染等潜在风险，在一定程度上影响使用。1.Dervieux,T.,Kremer,J.M.&Weinblatt,M.E.(2019)Differingcontributionofmethotrexatepolyglutamatestoadalimumabbloodlevelsascomparedwithetanercept,Annalsoftherheumaticdiseases.78,1285-1286.2.Murray,K.M.&Dahl,S.L.(1997)Recombinanthumantumornecrosisfactorreceptor(p75)Fcfusionprotein(TNFR:Fc)inrheumatoidarthritis,TheAnnalsofpharmacotherapy.31,1335-8.3.Moulis,G.,Pugnet,G.,Costedoat-Chalumeau,N.,Mathian,A.,Leroux,G.,Boutemy,J.,Espitia,O.,Bouillet,L.,Berthier,S.,Gaultier,J.B.,Jeandel,P.Y.,Konate,A.,Mekinian,A.,Solau-Gervais,E.,Terrier,B.,Wendling,D.,Andry,F.,Garnier,C.,Cathebras,P.,Arnaud,L.,Palmaro,A.,Cacoub,P.,Amoura,Z.,Piette,J.C.,Arlet,P.,Lapeyre-Mestre,M.&Sailler,L.(2018)Efficacyandsafetyofbiologicsinrelapsingpolychondritis:aFrenchnationalmulticentrestudy,Annalsoftherheumaticdiseases.77,1172-1178.
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种肿瘤坏死因子拮抗剂皮质抑素14在制备自身免疫炎性疾病治疗药物中的应用，皮质抑素14作为一种TNF-α拮抗药物，具有减轻炎性反应，改善银屑病等炎性疾病病情的作用，体外实验未显示皮质抑素14有增加肿瘤等风险，而且药物长期使用是安全的。本专利技术的技术方案是：皮质抑素14(Cortistatin14，简写为CST-14)，CAS:186901-48-4。其分子量21kD。CST-14的氨基酸序列为：Pro-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys-Lys(Disulfidebridge:Cys2-Cys13)，制备简单，这也是其相较于其他肿瘤坏死因子拮抗药物的优势所在。同时，目前对于其合成纯度，已经达到99.5％以上，纯度符合药物制备要求。本专利技术提供肿瘤坏死因子拮抗剂皮质抑素14在制备自身免疫炎性疾病治疗药物中的应用，尤其的，其作为肿瘤坏死因子拮抗剂，拮抗TNF-α功能实现。具体的，尤其是在制备银屑病治疗药物中的应用。还包括制备类风湿性关节炎及骨关节炎药物中的应用。以及可预测的，在治疗红斑狼疮上的应用。本专利技术所述药物还包括药学上可接受的载体、助剂或稀释剂。所述药物的形式选自如下之一：喷雾、气溶胶、溶液、洗液、凝胶、软膏、糊剂、乳剂和悬浮液。优选的，所述药物的形式选自如下之一：乳膏、油膏。对于软膏，所述软膏包含选自下述的试剂：硬脂酸、硬脂醇、鲸蜡醇、甘油、水、及其混合物，并且，所述药物具有生理学上可接受的pH。对于乳膏，所述乳膏包含选自下述的试剂：硬脂酸、硬脂醇、鲸蜡醇、甘油、水、及其混合物，并且，所述药物具有生理学上可接受的pH。所述药物优选注射剂型，给药模式优选纳米颗粒介导局部给药。另外，皮质抑素-17属于皮质抑素在动物和人体内的另一种存在形式，有研究显示皮质抑素-14与皮质抑素-17在功能上有相似处，因此皮质抑素-17未来在自身免疫性疾病中也有开发应用的可能。通过体外结合实验及体内动物模型实验，分子间相互作用实验结果表明，皮质抑素14(CST-14)可以直接结合肿瘤坏死因子TNF-α细胞表面受体，拮抗TNF-α功能，并在银屑病等自身免疫炎性疾病中发挥保护性作用。CST-14属于新型TNF-α拮抗药物,可通过现有技术直接合成，从而降低成本。另外，动物模型中，CST-14的长期应用未见明显毒副作用，可用于银屑病，红斑狼疮、类风湿性关节炎及骨关节炎等领域。附图说明图1是皮质抑素14在小鼠皮炎中的直观治疗效果图图2是皮质抑素14对小鼠皮炎治疗效果的银屑病评分图3是CO-IP测定的皮质抑素14与肿瘤坏死因子结合能力图4是固相结合实验测定皮质抑素14与肿瘤坏死因子受体TNFR1及TNFR2的结合能力图5是皮质抑素14对动物模型中巨噬细胞极化过程的影响图图6是组织学实验检测皮质抑素14减轻小鼠皮炎模型表皮增殖和炎性细胞浸润的作用。图7系统性红斑狼疮动物实验MRL/lpr基因敲除小鼠模型直观对比图8系统性红斑狼疮动物实验MRL/lpr基因敲除小鼠模型脾脏体积对比图9系统性红斑狼疮动物实验MRL/lpr基因敲除小鼠模型体重对比图10骨肉瘤HOS细胞细胞划痕实验图11骨肉瘤HOS细胞细胞划痕实验统计学分析图12EdU实验具体实施方式以下实施例中涉及的实验动物、试剂、培养基和缓冲液的来源：皮质抑素14(纯度98.4％，CAS:186901-48-4,其氨基酸序列为Pro-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys-Lys(Disulfidebridge:Cys2-Cys13))(吉尔生化有限公司)BL6/C57雄性小鼠，(山东大学动物中心)PBS缓冲液，(碧云天生物试剂公司)F4/80抗体，CD86抗体，CD206抗体(ThermoF本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.皮质抑素14在制备自身免疫炎性疾病治疗药物中的应用。/n
【技术特征摘要】
1.皮质抑素14在制备自身免疫炎性疾病治疗药物中的应用。
2.皮质抑素14在制备自身免疫炎性疾病治疗药物中的应用，其特征在于：皮质抑素14作为肿瘤坏死因子拮抗剂，通过拮抗TNF-α功能实现。
3.皮质抑素14在制备银屑病治疗药物中的应用。
4.皮质抑素14在制备类风湿性关节炎及骨关节炎治疗药物中的应用。
5.皮质抑素14在制备红斑狼疮治疗药物中的应用。
6....
【专利技术属性】
技术研发人员：李魏玮，赵云鹏，
申请(专利权)人：山东大学齐鲁医院，
类型：发明
国别省市：山东;37
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