用于靶向人类神经的优化肽和其在图像引导外科手术、诊断和治疗递送中的用途制造技术

本发明专利技术提供了用于通过施用特异性结合人类神经元或人类神经的荧光标记肽来指导外科手术期间所述人类神经元或人类神经的保存的方法。本发明专利技术进一步提供了包括特异性结合人类神经元或人类神经的荧光标记肽的人类神经元或神经靶向分子和其组合物。

Optimized peptides for targeting human nerves and their use in image guided surgery, diagnosis and treatment delivery

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于靶向人类神经的优化肽和其在图像引导外科手术、诊断和治疗递送中的用途相关申请的交叉引用本申请要求于2018年4月18日提交的美国临时申请第62/659,612号以及于2017年8月2日提交的美国临时申请第62/540,510号的优先权，所述两个申请通过引用以其整体并入本文。联邦资助的研究或开发中的专利技术权利声明本专利技术是在国立卫生研究院授予的EB008122和EB014929的政府支持下完成的。政府享有本专利技术的某些权利
技术介绍
保存人类神经元和人类神经是任何外科手术中最重要的目标之一，因为神经元或神经的意外横断会导致明显的病态。通常通过细长的发白外观和与附近结构的关系或通过电生理学研究来识别神经。然而，在如创伤、肿瘤受累、炎症或感染等情况下，使用这些标准进行神经识别可能很困难。因此，需要一种可靠且结论性地识别神经元或神经的方法，所述方法克服了本领域的缺陷。通过肌电图(EMG)监测来实现外科手术期间直接暴露之前对神经元或神经的识别，或者在直接暴露后不确定的情况下确认神经元或神经身份。然而，此技术具有不向手术外科医生提供视觉反馈的缺点。因此，即使通过意外或有目的的刺激已经在一个位置识别出了神经，手术外科医生也没有关于神经距刺激部位多远或神经从刺激部位移走的方向的视觉指导。更进一步，EMG仅追踪运动路径，而不追踪感觉纤维。如果神经元或神经传导或神经肌肉传递在记录部位的远端暂时被阻断，则EMG会失败。由于神经元或神经受压、外伤、局部麻醉剂或神经肌肉阻滞剂，很容易发生此类阻断。神经元或神经标记主要取决于通过使用荧光染料对单个识别的轴突束的逆行或顺行追踪。然而，通过局部应用荧光示踪剂标记神经元或神经的方法具有几个缺点。首先，此技术一次只能标记一个神经元或神经纤维束，取决于已经注射染料的位置。其次，由于逆行轴突示踪剂通常在神经细胞体内积聚，因此此技术只能沿轴突束对荧光染料进行有限的标记。第三，逆行运输相对较慢(每天约数毫米)，并且因此标记通常长于一米的人类神经元或神经的时间较长，如在坐骨神经元或神经和其分枝的情况下。第四，将荧光染料应用于神经支配靶标，如直接肌肉内注射以标记运动神经元或神经通常会变得混乱，并且在注射部位残留有可变数量的示踪染料。由于神经元或神经的解剖取决于在遇到相邻结构之前对其的精确可视化，因此不希望有被荧光染料污染的外科手术部位。最后，荧光染料本身的直接注射可能会由于机械损伤或注射部位的染料和媒剂的局部浓度过高而损坏靶标器官或目标神经元或神经。本领域中需要识别能够结合人类神经和神经元的肽，以促进外科手术程序和人类神经保护。先前通过结合小鼠神经的能力，对神经归巢肽序列进行了识别，以用于实验室研究。然而，通过在向人类患者体内静脉内注射后结合人类神经的能力来识别本申请中描述的肽序列，并且与以前的序列相比，这些肽满足了能够更特异性和有效地结合人类神经的需求。本专利技术提供了选择性结合人类神经和/或神经元的肽序列，以及在外科手术中使用那些序列的方法，例如在此类过程期间保存神经和/或避免神经损伤。
技术实现思路
在某些实施例中，本文公开了靶向分子，其包括特异性结合人类神经元、人类神经或任一个的组分的肽。在一些实施例中，所述肽选自由以下组成的组：SGQVPWEEPYYVVKKSS(HNP401；SEQIDNO:1)，WEYHYVDLNWTSQHPQ(HNP402；SEQIDNO:2)，DLPDIIWDFNWETA(HNP403；SEQIDNO:3)，DTHAHAKPRVPAFKSV(HNP404；SEQIDNO:16)，Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401；SEQIDNO:4)，Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC(具有GGC连接子的HNP402；SEQIDNO:5)，Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC(具有GGC连接子的HNP403；SEQIDNO:6)，Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-2；SEQIDNO:7)，Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-4；SEQIDNO:8)，Ac-EEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-6；SEQIDNO:9)，Ac-PYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-8；SEQIDNO:10)，Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-2；SEQIDNO:11)，Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-4；SEQIDNO:12)，Ac-SGQVPWEEPYYGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-6；SEQIDNO:13)，Ac-SGQVPWEEPGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-8；SEQIDNO:14)，QVPWEEPYYVVKKSS(HNP401-N-2；SEQIDNO:20)；QVPWEEPYYVVKKSS(具有GG连接子的HNP401-N-2；SEQIDNO:21)，PWEEPYYVVKKSS(HNP401-N-4；SEQIDNO:22)；EEPYYVVKKSS(HNP401-N-6；SEQIDNO:23)，PYYVVKKSS(HNP401-N-8；SEQIDNO:24)，SGQVPWEEPYYVVKK(HNP401-C-2；SEQIDNO:25)，SGQVPWEEPYYVV(HNP401-C-4；SEQIDNO:26)，SGQVPWEEPYY(HNP401-C-6；SEQIDNO:27)，SGQVPWEEP(HNP401-C-8；SEQIDNO:28)，PWEEPYYVVKKSSGG(具有GG连接子的HNP401-N-4；SEQIDNO:118)，EEPYYVVKKSSGG(具有GG连接子的HNP401-N-6；SEQIDNO:119)，PYYVVKKSSGG(具有GG连接子的HNP401-N-8；SEQIDNO:120)，SGQVPWEEPYYVVKKGG(具有GG连接子的HNP401-C-2；SEQIDNO:121)，SGQVPWEEPYYVVGG(具有GG连接子的HNP401-C-4；SEQIDNO:122)，SGQVPWEEPYYGG(具有GG连接子的HNP401-C-6；SEQIDNO:123)，SGQVPWEEPGG(具有GG连接子的HNP401-C-8；SEQIDNO:124)，5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2(具有GG连接子的HNP401-N-2；SEQIDNO:104)，PWEEPYYVVKKSSGG(具有GG连接子的HNP401-N-4；SEQIDNO:118)，EEPYYVVKKSSGG(具有GG连接子的HNP401-N-6；SEQIDNO:119)，PYYVVKKSSGG(具有GG连接子的HNP401-N-8；SEQIDNO:120)，SGQVPWEEPYYVVKKGG(具有GG连接子的HNP401-C-2；SEQIDNO:121)，SGQVPWE本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种特异性结合人类神经元或神经或任一个的组分的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括选自由以下组成的组的肽：SGQVPWEEPYYVVKKSS(HNP 401；SEQ IDNO:1)，WEYHYVDLNWTSQHPQ(HNP 402；SEQ ID NO:2)，DLPDIIWDFNWETA(HNP 403；SEQ ID NO:3)，DTHAHAKPRVPAFKSV(HNP 404；SEQ ID NO:16)，Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401；SEQ ID NO:4)，Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC(具有GGC连接子的HNP402；SEQ IDNO:5)，Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC(HNP403；SEQ ID NO:6)，Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-2；SEQ ID NO:7)，Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-4；SEQ ID NO:8)，Ac-EEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-6；SEQ ID NO:9)，Ac-PYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-8；SEQ ID NO:10)，Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-2；SEQ ID NO:11)，Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-4；SEQ ID NO:12)，Ac-SGQVPWEEPYYGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-6；SEQ IDNO:13)，Ac-SGQVPWEEPGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-8；SEQ ID NO:14)，QVPWEEPYYVVKKSS(HNP401-N-2；SEQ ID NO:20)；QVPWEEPYYVVKKSS(具有GG连接子的HNP401-N-2；SEQ ID NO:21)，PWEEPYYVVKKSS(HNP401-N-4；SEQ ID NO:22)；EEPYYVVKKSS(HNP401-N-6；SEQ ID NO:23)，PYYVVKKSS(HNP401-N-8；SEQ ID NO:24)，SGQVPWEEPYYVVKK(HNP401-C-2；SEQ ID NO:25)，SGQVPWEEPYYVV(HNP401-C-4；SEQ ID NO:26)，SGQVPWEEPYY(HNP401-C-6；SEQ ID NO:27)，SGQVPWEEP(HNP401-C-8；SEQ ID NO:28)，PWEEPYYVVKKSSGG(具有GG连接子的HNP401-N-4；SEQ ID NO:118)，EEPYYVVKKSSGG(具有GG连接子的HNP401-N-6；SEQ ID NO:119)，PYYVVKKSSGG(具有GG连接子的HNP401-N-8；SEQ ID NO:120)，SGQVPWEEPYYVVKKGG(具有GG连接子的HNP401-C-2；SEQ ID NO:121)，SGQVPWEEPYYVVGG(具有GG连接子的HNP401-C-4；SEQ ID NO:122)，SGQVPWEEPYYGG(具有GG连接子的HNP401-C-6；SEQ ID NO:123)和SGQVPWEEPGG(具有GG连接子的HNP401-C-8；SEQ ID NO:124)。/n...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170802 US 62/540,510;20180418 US 62/659,6121.一种特异性结合人类神经元或神经或任一个的组分的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括选自由以下组成的组的肽：SGQVPWEEPYYVVKKSS(HNP401；SEQIDNO:1)，WEYHYVDLNWTSQHPQ(HNP402；SEQIDNO:2)，DLPDIIWDFNWETA(HNP403；SEQIDNO:3)，DTHAHAKPRVPAFKSV(HNP404；SEQIDNO:16)，Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401；SEQIDNO:4)，Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC(具有GGC连接子的HNP402；SEQIDNO:5)，Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC(HNP403；SEQIDNO:6)，Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-2；SEQIDNO:7)，Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-4；SEQIDNO:8)，Ac-EEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-6；SEQIDNO:9)，Ac-PYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-8；SEQIDNO:10)，Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-2；SEQIDNO:11)，Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-4；SEQIDNO:12)，Ac-SGQVPWEEPYYGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-6；SEQIDNO:13)，Ac-SGQVPWEEPGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-8；SEQIDNO:14)，QVPWEEPYYVVKKSS(HNP401-N-2；SEQIDNO:20)；QVPWEEPYYVVKKSS(具有GG连接子的HNP401-N-2；SEQIDNO:21)，PWEEPYYVVKKSS(HNP401-N-4；SEQIDNO:22)；EEPYYVVKKSS(HNP401-N-6；SEQIDNO:23)，PYYVVKKSS(HNP401-N-8；SEQIDNO:24)，SGQVPWEEPYYVVKK(HNP401-C-2；SEQIDNO:25)，SGQVPWEEPYYVV(HNP401-C-4；SEQIDNO:26)，SGQVPWEEPYY(HNP401-C-6；SEQIDNO:27)，SGQVPWEEP(HNP401-C-8；SEQIDNO:28)，PWEEPYYVVKKSSGG(具有GG连接子的HNP401-N-4；SEQIDNO:118)，EEPYYVVKKSSGG(具有GG连接子的HNP401-N-6；SEQIDNO:119)，PYYVVKKSSGG(具有GG连接子的HNP401-N-8；SEQIDNO:120)，SGQVPWEEPYYVVKKGG(具有GG连接子的HNP401-C-2；SEQIDNO:121)，SGQVPWEEPYYVVGG(具有GG连接子的HNP401-C-4；SEQIDNO:122)，SGQVPWEEPYYGG(具有GG连接子的HNP401-C-6；SEQIDNO:123)和SGQVPWEEPGG(具有GG连接子的HNP401-C-8；SEQIDNO:124)。


2.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括选自由以下组成的组的肽：SGQVPWEEPYYVVKKSS(HNP401；SEQIDNO:1)，WEYHYVDLNWTSQHPQ(HNP402；SEQIDNO:2)和DLPDIIWDFNWETA(HNP403；SEQIDNO:3)。


3.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括选自由以下组成的组的肽：SGQVPWEEPYYVVKKSS(HNP401；SEQIDNO:1)，Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-2；SEQIDNO:11)，Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-2；SEQIDNO:7)，QVPWEEPYYVVKKSS(HNP401-N-2；SEQIDNO:20)；QVPWEEPYYVVKKSSGG(具有GG连接子的HNP401-N-2；SEQIDNO:21)和SGQVPWEEPYYVVKK(HNP401-C-2；SEQIDNO:25)。


4.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽SGQVPWEEPYYVVKKSS(HNP401；SEQIDNO:1)。


5.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽WEYHYVDLNWTSQHPQ(HNP402；SEQIDNO:2)。


6.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽DLPDIIWDFNWETA(HNP403；SEQIDNO:3)。


7.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401；SEQIDNO:4)。


8.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC(具有GGC连接子的HNP402；SEQIDNO:5)。


9.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC(具有GGC连接子的HNP403；SEQIDNO:6)。


10.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-2；SEQIDNO:7)。


11.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-4；SEQIDNO:8)。


12.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽Ac-EEPYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-6；SEQIDNO:9)。


13.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽Ac-PYYVVKKSSGGC(具有GGC连接子的HNP401-N-8；SEQIDNO:10)。


14.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-2；SEQIDNO:11)。


15.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-4；SEQIDNO:12)。


16.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽Ac-SGQVPWEEPYYGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-6；SEQIDNO:13)。


17.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽Ac-SGQVPWEEPGGC(具有GGC连接子的HNP401-C-8；SEQIDNO:14)。


18.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽QVPWEEPYYVVKKSS(HNP401-N-2；SEQIDNO:20)。


19.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽QVPWEEPYYVVKKSSGG(具有GG连接子的HNP401-N-2；SEQIDNO:21)。


20.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽PWEEPYYVVKKSS(HNP401-N-4；SEQIDNO:22)。


21.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽EEPYYVVKKSS(HNP401-N-6；SEQIDNO:23)。


22.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述PYYVVKKSS(HNP401-N-8；SEQIDNO:24)。


23.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽SGQVPWEEPYYVVKK(HNP401-C-2；SEQIDNO:25)。


24.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽SGQVPWEEPYYVV(HNP401-C-4；SEQIDNO:26)。


25.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽SGQVPWEEPYY(HNP401-C-6；SEQIDNO:27)。


26.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽SGQVPWEEP(HNP401-C-8；SEQIDNO:28)。


27.根据权利要求1所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括所述肽DTHAHAKPRVPAFKSV(HNP404；SEQIDNO:16)。


28.根据权利要求1到26中任一项所述的人类神经元或神经靶向分子，其进一步包括选自由以下组成的组的货物：药物、荧光部分和光敏剂。


29.根据权利要求28所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述靶向分子包括5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2(具有GG连接子的HNP401-N-2；SEQIDNO:104)。


30.根据权利要求28所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述货物包括所述药物。


31.根据权利要求30所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述药物选自由以下组成的组：抗组胺药、GABA受体调节剂、神经递质再摄取抑制剂、局部麻醉剂、抗胆碱能药、钠通道阻滞剂、钙通道阻滞剂、促甲状腺激素释放激素、γ-分泌酶抑制剂、AMPA受体激动剂或拮抗剂、NMDA受体激动剂或拮抗剂、mGlu受体激动剂或拮抗剂、生长因子、止吐剂、皮质类固醇；细胞毒性剂；抗氧化剂、铁螯合剂、线粒体调节剂、去乙酰化酶调节剂、一氧化氮(NO)和/或一氧化氮合酶(NOS)调节剂、钾通道激动剂或拮抗剂、嘌呤受体激动剂或拮抗剂和其组合。


32.根据权利要求30所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述药物选自由以下组成的组：苯佐卡因；卡替卡因；金鸡卡因；环甲卡因；利多卡因；丙胺卡因；普西卡因；普鲁卡因；丁卡因；托卡尼特和曲美卡因；甲氨蝶呤；环磷酰胺；沙利度胺；紫杉醇；培美曲塞；喷司他丁；哌泊溴烷；匹克酮；普卡霉素；铂丙嗪；甲基苄肼；雷替曲塞；瑞贝卡霉素；鲁比替康；SN-38；盐孢酰胺A；沙铂；链脲佐菌素；苦马豆素；塔里基达；紫杉烷；替加氟尿嘧啶；替莫唑胺；睾丸内酯；硫代TEPA；噻鸟嘌呤；拓扑替康；特拉贝丁；维甲酸；三硝酸四硝酸盐；三(2-氯乙基)胺；曲沙他滨；尿嘧啶芥末；缬沙星；长春碱；长春新碱；长春瑞滨；伏立诺他；左苏喹达；卡马西平；奥卡西平；苯妥英；丙戊酸；丙戊酸钠；桂那利嗪；氟硝嗪；尼莫地平；脑源性神经营养因子(BDNF)；睫状神经营养因子(CNTF)；胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)；神经营养因子-3；神经营养因子-4；成纤维细胞生长因子(FGF)受体；胰岛素样生长因子(IGF)；和其组合。


33.根据权利要求28所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述货物包括所述荧光部分。


34.根据权利要求33所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述荧光部分选自由以下组成的组：荧光蛋白、荧光肽、荧光染料和其组合。


35.根据权利要求33所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述荧光部分选自由以下组成的组：氧杂蒽；比曼；香豆素；芳香胺；苯并呋喃；荧光花青；咔唑；二氰基亚甲基吡喃；聚次甲基；恶二苯并蒽；吡喃鎓；卡波斯蒂基；二萘嵌苯；吖啶酮；喹吖啶酮；红荧烯；蒽；晕苯；烯菲；芘；丁二烯；二苯乙烯；卟啉；酞菁；镧系金属螯合物；稀土金属螯合物和其衍生物。


36.根据权利要求33所述的人类神经元或神经靶向分子，其中所述荧光部分选自由以下组成的组：5-羧基荧光素；5-异硫氰酸荧光素；6-羧基荧光素；四甲基罗丹明-6-异硫氰酸酯；5-羧基四甲基罗丹明；5-羧基对甲氨基酚衍生物；四甲基和四乙基罗丹明；二苯基二甲基和二苯基二乙基罗丹明；二萘罗丹明；罗丹明101磺酰氯；Cy3、Cy3B、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、吲哚菁绿、IR800CW、青色荧光蛋白(CFP)、EGFP、6-FAM、FAM、荧光素、5,6-二羧基荧光素、5-(和6)-磺基荧光素、砜基荧光素、琥珀酰基荧光素、5...

【专利技术属性】
技术研发人员：权·T·阮，迈克尔·A·惠特尼，迪娜·欣戈拉尼，罗杰·Y·钱，斯蒂芬·亚当斯，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US