利那洛肽复方组合物、制剂及其用途和制备方法技术

利那洛肽复方组合物、制剂及其用途和制备方法，涉及生物医药和保健品技术领域，目的在于开发利那洛肽与双歧杆菌的联合用药模式。提供了一种利那洛肽复方组合物，该复方组合物包含利那洛肽或其盐和双歧杆菌活菌；还提供一种利那洛肽口服制剂，该口服制剂包含上述利那洛肽复方组合物；同时提供了制剂的制备方法，包括：将双歧杆菌活菌分散于海藻酸或其盐的水溶液中，然后将溶液雾化后均匀喷入含利那洛肽或其盐及氯化钙的水溶液中，固化后干燥即得。该利那洛肽复方组合物及其口服制剂可用于制备治疗和预防便秘疾病的药物或保健品。

Compound composition, preparation, application and preparation method of linalopeptide

【技术实现步骤摘要】
利那洛肽复方组合物、制剂及其用途和制备方法
本专利技术涉及生物医药和保健品
，特别涉及利那洛肽的复方组合物、制剂及其用途和制备方法。
技术介绍
利那洛肽(Linaclotide)是一种由14个氨基酸组成的多肽，其氨基酸序列为CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr，是一种新型的肠上皮细胞鸟苷酸环化酶C(GC-C)受体激动剂，可激活肠上皮细胞顶端表面的GC-C受体，导致细胞内和细胞外环鸟苷酸增多，使氯和碳酸氢盐分泌进入肠腔增加，进而促进液体分泌增多以及大便通过加速，可用于治疗胃肠道障碍和病症，包括便秘型肠易激综合征(IBS-C)和慢性特发性便秘(CIC)，已于2012年8月30日在美国批准上市。便秘是指排便次数减少，同时排便困难、粪便干结。正常人每日排便1～2次或1～2日排便1次，便秘患者每周排便少于3次，严重者长达2～4周才排便一次，并且排便费力，粪质硬结、量少。便秘是老年人常见的症状，约1/3的老年人出现便秘，严重影响老年人的生活质量，有研究发现，老年人的肠道菌群中双歧杆菌数量下降较明显。双歧杆菌是一种革兰氏阳性、不运动、细胞呈杆状、一端有时呈分叉状、严格厌氧的细菌属，广泛存在于人和动物的消化道、阴道和口腔等生境中，是一种重要的肠道有益微生物，对人体健康具有生物屏障、营养作用、抗肿瘤作用、免疫增强作用、改善胃肠道功能、抗衰老等多种重要的生理功能。有研究报道，双歧杆菌能够促进人体对矿物质的吸收，产生醋酸、丙酸、丁酸和乳酸等有机酸刺激肠道蠕动，促进排便，防止便秘、抑制肠道腐败以及净化肠道环境，但是，双歧杆菌在人体肠道定植数量会随着人的年龄和健康状态的变化而改变。鉴于利那洛肽和双歧杆菌均具有促进排便的功能，因此有必要开发两者的联合用药模式，以期获得一种治疗和预防便秘的效果更好的新的药物或保健品。
技术实现思路
鉴于目前市场上尚无利那洛肽与双歧杆菌的组合物产品，本专利技术的目的在于开发利那洛肽与双歧杆菌的联合用药模式，以期获得一种治疗和预防便秘的效果更好的新的药物或保健品。为实现上述目的，专利技术人进行了对比试验研究，惊喜地发现，将利那洛肽与双歧杆菌联合给药后具有协同作用，为此，本专利技术首先提供了一种利那洛肽复方组合物，该复方组合物包含利那洛肽或其盐和双歧杆菌活菌，其中，利那洛肽盐包括利那洛肽盐酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、苹果酸盐和琥珀酸盐。优选地，本专利技术提供的上述利那洛肽复方组合物中，利那洛肽或其盐的重量份为140-300，双歧杆菌活菌的重量份为15000-30000。优选地，本专利技术提供的上述利那洛肽复方组合物中，双歧杆菌选自青春双歧杆菌、角双歧杆菌、动物双歧杆菌、星状双歧杆菌、两歧双歧杆菌、牛双歧杆菌、短双歧杆菌、齿双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、乳双歧杆菌、长双歧杆菌、假小链双歧杆菌、嗜热双歧杆菌和嗜酸热双歧杆菌中的一种或多种。更优选地，本专利技术提供的上述利那洛肽复方组合物中，双歧杆菌为青春双歧杆菌、动物双歧杆菌和短双歧杆菌中的一种或多种。这几种双歧杆菌属于补充原菌，服用后可产生乙酸，使肠道呈酸性，刺激肠蠕动，效果更显著。其次，本专利技术还提供了一种利那洛肽口服制剂，该口服制剂包含本专利技术提供的上述利那洛肽复方组合物。该口服制剂可以是各种已知的常见药物剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等。优选地，本专利技术提供的利那洛肽口服制剂为利那洛肽微囊，其相较于其它类型的口服制剂具有更好的治疗和预防效果。优选地，本专利技术提供的上述利那洛肽微囊以海藻酸钙作为囊材。更优选地，本专利技术提供的上述利那洛肽微囊中，利那洛肽或其盐被囊材包裹，双歧杆菌活菌附着镶嵌在囊材的表面。此种特殊的结构使得该利那洛肽微囊同时具有了以下两种功能：1、附着镶嵌在囊材表面的双歧杆菌活菌可以自主识别作用部位，可实现一定程度的靶向给药；2、包裹在囊材内部的利那洛肽分子会在双歧杆菌活菌从囊材上脱除后从留于囊材表面的孔洞平稳释放，可实现一定程度的缓释给药。再次，针对上述可实现特殊功能具有特殊结构的利那洛肽微囊，本专利技术提供了其制备方法，该方法包括以下步骤：1)称取处方量的利那洛肽或其盐溶于氯化钙的水溶液中，调节溶液的pH值为2-7，得溶液A；2)称取处方量的双歧杆菌活菌分散于海藻酸或其盐的水溶液中，得溶液B；3)对溶液B进行雾化处理；4)将雾化后的溶液B均匀喷入溶液A中，静待溶液固化；5)待固化完全后，过滤，收集固化物；6)经干燥处理后即得利那洛肽微囊。本专利技术提供的上述利那洛肽微囊的制备方法的步骤1)中，优选将溶液的pH值调节为3-5，实验发现，该pH值条件下利那洛肽的溶解度最好，并且稳定性更高。本专利技术提供的上述利那洛肽微囊的制备方法的步骤1)中，调节溶液的pH值时优选使用盐酸或其盐、醋酸或其盐、硝酸或其盐以及硫酸或其盐中的一种或多种溶液。本专利技术提供的上述利那洛肽微囊的制备方法的步骤1)中，溶液A中利那洛肽的浓度优选为20-70μg/mL，更优选为40-50μg/mL，该浓度下更容易成功制备微囊，药物包裹程度最好，且利于药物的释放。本专利技术提供的上述利那洛肽微囊的制备方法的步骤1)中，溶液A中氯化钙的浓度优选为0.1-05M，更优选为0.2-0.3M，该浓度下反应温和，更利于微囊成型。本专利技术提供的上述利那洛肽微囊的制备方法的步骤2)中，海藻酸盐包括海藻酸钠和海藻酸钾。本专利技术提供的上述利那洛肽微囊的制备方法的步骤2)中，海藻酸或其盐的水溶液的重量百分比浓度优选为0.5-5％，更优选为2-3％。本专利技术提供的上述利那洛肽微囊的制备方法的步骤2)中，溶液B中双歧杆菌活菌的浓度优选为50-150μg/mL，更优选为80-100μg/mL，该浓度的双歧杆菌活菌使得囊材表面所产生的孔洞数量适中，从而利那洛肽分子从孔洞中释放出来的速率也就更适中，所以药效更平稳持久。本专利技术提供的上述利那洛肽微囊的制备方法的步骤6)中，优选采用冷冻干燥工艺进行干燥处理。更优选地，本专利技术提供的上述利那洛肽微囊的制备方法的步骤6)中，冷冻干燥工艺包括如下过程：1)预冻，以0.1-0.5℃/min的降温速度降温至-40℃，然后保持2-4小时；2)在-2-2℃的温度下进行一次干燥脱去固化物中的自由水；3)在20-30℃的温度下进行二次干燥脱去固化物中的结合水。最后，本专利技术还提供了上述利那洛肽复方组合物以及利那洛肽口服制剂的一种用途，即用于制备治疗和预防便秘疾病的药物或保健品。本专利技术提供的上述利那洛肽复方组合物以及利那洛肽口服制剂的用途中，便秘疾病为便秘型肠易激综合征和/或慢性特发性便秘。有益效果：本专利技术首次将利那洛肽与双歧杆菌进行联合给药用于治疗和预防便秘，具有开创性意义，与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：1、经试验证实，本专利技术提供的利那洛肽复方组合物的疗效显著高于单纯服用利那洛肽或者双歧杆菌的效果，两种药物分子之间具有协同作用，并且给药后可对胃肠道内缺失的双歧杆菌进行补位，同时促进人体自身固有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利那洛肽复方组合物，其特征在于：所述复方组合物包含利那洛肽或其盐和双歧杆菌活菌。/n

【技术特征摘要】
1.一种利那洛肽复方组合物，其特征在于：所述复方组合物包含利那洛肽或其盐和双歧杆菌活菌。


2.根据权利要求1所述的利那洛肽复方组合物，其特征在于：所述利那洛肽或其盐的重量份为140-300，所述双歧杆菌活菌的重量份为15000-30000。


3.权利要求1或2所述的利那洛肽复方组合物的用途，其特征在于：所述用途为用于制备治疗和预防便秘疾病的药物或保健品。


4.一种利那洛肽口服制剂，其特征在于：所述口服制剂包括权利要求1或2所述的利那洛肽复方组合物。


5.根据权利要求4所述的利那洛肽口服制剂，其特征在于：所述口服制剂为利那洛肽微囊。


6.根据权利要求5所述的利那洛肽口服制剂，其特征在于：所述利那洛肽微囊中，所述利那洛肽或其盐被囊材包裹，所述双歧杆菌活菌附着镶嵌在囊材的表面。


7.权利要求4、5或6所述的利那洛肽口服制剂的用途，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜携国，孙考祥，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：山东;37