通用ABT化合物及其用途制造技术

本公开内容尤其提供了包含通用抗体结合部分和靶向部分的化合物。在一些实施方案中，所提供的化合物将多种类型的抗体募集至病变细胞(例如癌细胞)，并诱导免疫活性以杀伤这样的细胞。所提供的技术可用于治疗多种疾病(包括癌症)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通用ABT化合物及其用途相关申请的交叉引用本申请要求于2017年7月26日提交的美国临时申请No.62/537,034的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及可用于将抗体募集至癌细胞的化合物和方法。本专利技术还提供了包含本专利技术化合物的可药用组合物，以及将所述组合物用于治疗多种疾病的方法。
技术介绍
免疫系统活性可用于预防或治疗多种病症、障碍和疾病。
技术实现思路
在一些实施方案中，本公开内容提供了特别地可用于将抗体募集至受损或缺陷组织(例如，肿瘤、某些创伤等)、外来物体或实体(例如，感染原)等的技术，例如化合物、组合物、方法等。在一些实施方案中，所提供的技术可触发、产生、促进和/或增强针对靶细胞、组织、物体和/或实体的免疫系统活性，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬(antibody-dependentcellularphagocytosis，ADCP)等。在一些实施方案中，本公开内容涉及新小分子的设计和合成，所述新小分子能够将内源性抗体选择性地重导向(redirecting)至病变细胞(diseasedcell)(例如，癌细胞)，并诱导免疫系统活性，例如抗体导向的细胞介导的免疫应答，例如细胞毒性、ADCP等。尽管仍处于起步阶段，但是使用小分子来使人免疫应答模板化(template)的概念已显示出现实的潜力。最近的报道中已经出现了已使用小分子将抗体导向至癌细胞，例如乳腺癌细胞、黑素瘤细胞和鼻咽表皮癌细胞。动物研究已表明，这些分子可以在小鼠中促进肿瘤排斥和抗肿瘤免疫。在一些实施方案中，这样的分子可促进肿瘤消退和/或抑制肿瘤生长。由于该过程允许将内源性抗体选择性地导向至目的细胞，其有潜力来利用许多免疫治疗(例如，基于单克隆抗体(monoclonalantibody，mAb)的治疗剂)的力量，同时限制与施用外源性抗体相关的成本和副作用。通过开发将抗体募集至病变细胞(例如，癌细胞)的类似方法，所提出的研究将有助于拓宽该领域，同时潜在地产生针对多种疾病的新治疗。在一些实施方案中，本公开内容提供了抗体募集分子，其包含任选地通过接头部分(linkermoiety)的抗体结合部分和靶标结合部分。在一些实施方案中，抗体募集分子(antibodyrecruitingmolecule，ARM)是由通过接头连接的两个功能区段(functionalsegment)(靶标结合末端(targetbindingterminus，TBT)和抗体结合末端(antibodybindingterminus，ABT))构成的一类化合物。靶标结合部分(例如，靶标结合末端)可以通过例如结合区分(differentiating)靶标与非靶标(例如，病变细胞与其他细胞类型)的受体来赋予ARM对其靶标(例如，目的病变细胞)的特异性。ARM尤其可以使得能够通过ABT来靶标特异性募集抗体(例如，内源性抗体、所施用的抗体等)，和/或触发、产生、促进和/或增强免疫活性(例如，免疫介导的靶细胞杀伤)。不受任何特定理论束缚，据报道，Spiegel实验室的先前工作已表明，ARM导向的杀伤主要是通过自然杀伤(naturalkiller，NK)细胞和巨噬细胞介导的，其参与该过程的主要受体是CD16a(或FCγRIIIa)。先前报道的ABT(例如，在Spiegel实验室中探索的ABT)已经集中在与抗体Fab的可变区结合的分子(抗原)。本公开内容尤其涵盖这样的认识：该方法在治疗上的成功取决于存在足够水平的特异性抗体群体，其在个体之间可存在巨大变化。在一些实施方案中，本公开内容提供了可以规避对特异性抗体群体的依赖性和可由特异性抗体群体的个体变异导致的不期望影响的技术。特别地，在一些实施方案中，本公开内容提供了包含ABT的ARM，所述ABT可与抗体的Fc区结合，并因而尤其可以募集具有各种抗原特异性的抗体(“通用ABT(universalABT)”或“uABT”)。在一些实施方案中，申请人描述了利用与存在于IgG的Fc区中的保守位点结合的一类ABT。在一些实施方案中，uABT使得能够募集所有IgG亚类(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。在一些实施方案中，uABT使得能够优先募集IgG1、IgG2和/或IgG4。在一些实施方案中，抗体(例如，IgG亚类)的募集仅受ARM的施用剂量限制，和/或不受个体中具有特定Fab区的抗体的水平限制。为了提供包含uABT的ARM，申请人评价了许多已被报道与人IgGFc结合的肽用于ARM平台的适用性。在一些实施方案中，评估该策略的治疗效用的必要组成是示出以该方向募集的抗体能够与CD16a结合并使其激活。基于生化和细胞的测定表明，一系列Fc结合性环肽(cyclicpeptide)确实能够以有助于CD16a激活的方式结合抗体，并且适用于ARM平台。在一些实施方案中，本公开内容示出uABT可与多种抗体结合。在一些实施方案中，除了对所有人IgG亚类具有亲和力之外，在探索不同的评价方法中，这些肽是高度地物种交叉反应性的(与来自山羊、兔和小鼠的二抗结合)。在一些实施方案中，uABT与IgG分子结合而不与人IgA或IgM结合。根据本公开内容可使用多种TBT。在发现用于癌症治疗的有效细胞靶标的尝试中，研究人员曾试图鉴定与一种或更多种正常非癌细胞相比在一种或更多种特定类型癌细胞的表面上特异性表达的跨膜或其他肿瘤相关多肽。通常来说，与非癌细胞的表面上相比，这样的肿瘤相关多肽在癌细胞表面上更大量表达。这样的肿瘤相关细胞表面抗原多肽(即肿瘤相关抗原(tumor-associatedantigen，TAA))的鉴定已经产生了特异性靶向癌细胞以进行破坏的能力。选择性结合TAA的TBT能够靶向目的癌细胞并且使得能够通过ABT进行抗体(例如，内源性抗体)的细胞特异性募集。在本公开内容中提供了另一些合适的TBT。在一些实施方案中，本公开内容提供了有效地将抗体募集至病变细胞(例如，癌细胞)的化合物及其可药用组合物。在一些实施方案中，所提供的化合物诱导抗体依赖性效应子功能(effectorfunction)。在一些实施方案中，所提供的化合物诱导补体依赖性细胞毒性(complementdependentcytotoxicity，CDC)。在一些实施方案中，所提供的化合物诱导直接的细胞毒性。在一些实施方案中，所提供的化合物抑制与空间阻断相关的生物功能。在一些实施方案中，所提供的化合物诱导抗体依赖性细胞介导的病毒抑制(antibody-dependentcell-mediatedvirusinhibition，ADCVI)。在一些实施方案中，所提供的化合物诱导ADCC并杀伤癌细胞。在一些实施方案中，所提供的化合物诱导ADCP并杀伤癌细胞。在一些实施方案中，所提供的化合物诱导ADCC和ADCP二者。在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其包含：抗体结合部分，靶标结合部分，以及任选的接头部分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物或其可药用盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170726 US 62/537,0341.式I化合物或其可药用盐：



其中：
ABT是抗体结合部分；
L是将ABT与TBT连接的二价接头部分；并且
TBT是靶标结合部分。


2.式II化合物或其可药用盐：



其中：
R1、R3和R5各自独立地是氢或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂族，3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环，苯基，8至10元双环芳族碳环，具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳族环，或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳族环；或者：
R1和R1’任选地与其间插碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和的螺环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环；
R3和R3’任选地与其间插碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和的螺环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环；
连接至同一碳原子的R5基团和R5’基团任选地与其间插碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和的螺环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环；或者
两个R5基团任选地与其间插原子一起形成C1-10二价的直链或支链、饱和或不饱和的烃链，其中所述链的1至3个亚甲基单元独立地且任选地被-S-、-SS-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-Cy1-替换，其中每个-Cy1-独立地是具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元亚杂芳基；
R1’、R3’和R5’各自独立地是氢或C1-3脂族；
R2、R4和R6各自独立地是氢或C1-4脂族，或者：
R2和R1任选地与其间插原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环；
R4和R3任选地与其间插原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环；或者
R6基团及其相邻R5基团任选地与其间插原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环；
L1是将与连接的三价接头部分；
L2是共价键或C1-10二价的直链或支链、饱和或不饱和的烃链，其中所述链的1至3个亚甲基单元独立地且任选地被-S-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-Cy1-替换，其中每个-Cy1-独立地是具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元亚杂芳基；
TBT是靶标结合部分；并且
m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。


3.式III化合物或其可药用盐：



其中：
每个R7独立地是氢或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂族，3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环，苯基，8至10元双环芳族碳环，具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳族环，或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳族环；或者：
连接至同一碳原子的R7基团和R7’基团任选地与其间插碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和的螺环碳环或具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环；
每个R7’独立地是氢或C1-3脂族；
每个R8独立地是氢或C1-4脂族，或者：
R8基团及其相邻R7基团任选地与其间插原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环；
R9是氢、C1-3脂族、或-C(O)C1-3脂族；
L3是将与TBT连接的二价接头部分；
TBT是靶标结合部分；并且
o是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。


4.权利要求2所述的化合物，其中R2是氢。


5.权利要求2所述的化合物，其中R4是氢。


6.权利要求2所述的化合物，其中R1’是氢。


7.权利要求2所述的化合物，其中R3’是氢。


8.权利要求2所述的化合物，其中L1是














9.权利要求2所述的化合物，其中L2是C1-10二价的直链或支链、饱和或不饱和的烃链，其中所述链的1至3个亚甲基单元独立地且任选地被-S-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、或-Cy1-替换，其中每个-Cy1-独立地是具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元亚杂芳基。


10.权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中TBT选自


11.权利要求2所述的化合物，其具有式II-a、II-b、II-c、II-d、II-e或II-f之一：








12.权利要求2所述的化合物，其中L2是


13.权利要求3所述的化合物，其中L3是


14.权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1中所示那些。


15.具有式I-a结构的化合物或其盐：



其中：
每个Xaa独立地是氨基酸残基；
t是0至50；
z是1至50；
L是接头部分；
TBT是靶标结合部分；
每个Rc独立地是-La-R’；
a和b各自独立地是1至200；
每个La独立地是共价键，或任选地经取代的选自C1-C20脂族或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂族的二价基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选地且独立地被-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、或-C(O)O-替换；
每个-Cy-独立地是任选地经取代的选自以下的二价基团：C3-20环脂族环，C6-20芳基环，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环，以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环；
每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO2R、或-SO2R；
每个R独立地是-H，或任选地经取代的选自以下的基团：C1-30脂族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂族，C6-30芳基，C6-30芳基脂族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基，以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与所述原子一起形成任选地经取代的3至30元单环、双环或多环，其除所述原子之外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与其间插原子一起形成任选地经取代的3至30元单环、双环或多环，其除所述间插原子之外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子。


16.在一些实施方案中，本公开内容提供了具有式I-b结构的化合物或其盐：



其中：
每个Xaa独立地是氨基酸残基；
每个z独立地是1至50；
每个L独立地是接头部分；
TBT是靶标结合部分，
每个Rc独立地是-La-R’；
a1和a2各自独立地是0至200，其中a1和a2中的至少一个不是0；
b是1至200；
每个La独立地是共价键，或任选地经取代的选自C1-C20脂族或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂族的二价基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选地且独立地被-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-、或-C(O)O-替换；
每个-Cy-独立地是任选地经取代的选自以下的二价基团：C3-20环脂族环，C6-20芳基环，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环，以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环；
每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO2R、或-SO2R；
每个R独立地是-H，或任选地经取代的选自以下的基团：C1-30脂族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂族，C6-30芳基，C6-30芳基脂族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基，以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与所述原子一起形成任选地经取代的3至30元单环、双环或多环，其除所述原子之外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与其间插原子一起形成任选地经取代的3至30元单环、双环或多环，其除所述间插原子之外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子。


17.权利要求16所述的化合物，其中a1是1，并且a2是0。


18.权利要求16所述的化合物，其中a1是0，并且a2是1。


19.权利要求15至18中任一项所述的化合物，其中a是1。


20.权利要求15至19中任一项所述的化合物，其中b是1。


21.权利要求15至20中任一项所述的化合物，其中-(Xaa)z-是或包含-X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-，其中：
X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12各自独立地是氨基酸残基；
X6是XaaA或XaaP；
X9是XaaN；并且
X12是XaaA或XaaP，
其中每个XaaA独立地是侧链包含芳族基团的氨基酸残基，每个XaaP独立地是侧链包含带正电荷侧链的氨基酸残基，并且每个XaaN独立地是侧链包含带负电荷侧链的氨基酸残基。


22.权利要求21所述的化合物，其中X5是XaaA。


23.权利要求21所述的化合物，其中X5是XaaP。


24.权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中X12是XaaA。


25.权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中X12是XaaP。


26.权利要求21至25中任一项所述的化合物，其中X7、X10和X11各自独立地是具有疏水性侧链的氨基酸残基(“疏水性氨基酸残基”，XaaH)。


27.权利要求15至20中任一项所述的化合物，其中-(Xaa)z-是或包含-X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-，其中：
至少两个氨基酸残基通过一个或更多个连接基Lb连接；
Lb是任选地经取代的选自C1-C20脂族或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂族的二价基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选地且独立地被-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-替换，其中Lb与一个氨基酸残基的骨架原子和另一个氨基酸残基的骨架原子键合，并且不包含骨架原子；
X6是XaaA或XaaP；
X9是XaaN；
X12是XaaA或XaaP；并且
其中每个XaaA独立地是侧链包含芳族基团的氨基酸残基，每个XaaP独立地是侧链包含带正电荷侧链的氨基酸残基，并且每个XaaN独立地是侧链包含带负电荷侧链的氨基酸残基。


28.权利要求27所述的化合物，其中X5和X10通过Lb连接。


29.权利要求27至28中任一项所述的化合物，其中X6是XaaA。


30.权利要求27至28中任一项所述的化合物，其中X6是XaaP。


31.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·亚当·施皮格尔，马修·埃内斯特·韦尔施，
申请(专利权)人：克莱奥药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US