一种杂环类化合物、制备方法及应用技术

本申请涉及医药技术领域中的一种杂环类化合物，该类化合物为结构通式Ⅰ或其药学上可接受的盐，其中R

A heterocyclic compound, its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种杂环类化合物、制备方法及应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种杂环类化合物、制备方法及应用，更具体的是杂环类化合物及其药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有所述化合物的药物组合物以及上述物质的应用。
技术介绍
恶性肿瘤严重危害人类健康，在我国发病率逐年上升。近年来，随着分子生物学和细胞生物学等学科的飞速发展，使人们对肿瘤的发生机制和发展过程等有了深入的了解，抗肿瘤药物研发的重点已由非特异性的化学治疗转移到靶向作用于肿瘤发生及发展的特异性信号通路上来，并由此开发出一系列作用机制明确、疗效好的靶向抗肿瘤药物，该类药物比原有的标准化疗药物安全性更好、治疗指数更高。蛋白激酶(ProteinKinases，PKs)可通过ATP的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化，通过信号转导途径，它们调节细胞生长、分化和增殖。另外，PKs活性异常与宿主的疾病相关，如代谢性疾病、皮肤病及肿瘤等。蛋白激酶包括两类：蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosinekinases，PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Serine-threoninekinases，STKs)。前者通过和生长因子配体结合，使生长因子受体转变为活化形式，再与细胞膜内表面的蛋白相互作用，使受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种细胞质信号分子的复合物在细胞内形成，从而影响多种细胞反应例如细胞增殖、分化、代谢作用等。具有PTKs活性的生长因子受体称为受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinases,RTKs)。c-Met为酪氨酸激酶生长因子受体大家族的成员之一，它是唯一能与肝细胞生长因子(HepatocyteGrowthFactor,HGF)结合的高亲和受体，故也被称为肝细胞生长因子受体，其表达产物为具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白。在正常的生理条件下，c-Met激酶和HGF在大量组织中都有表达，但METRNA处于低水平表达状态，仅在组织损伤后短暂上升，随即又恢复正常水平，表明正常细胞有能力通过减少c-Met激酶的表达控制其对HGF的反应。c-Met激酶与HGF结合后，可以促进上皮细胞发生分散，增强细胞的运动性，促进细胞的生长、增殖、分化、收缩、运动、分泌和有丝分裂等多个过程，对于促进胎盘和胚胎的发育，调节肺、神经系统、肾及乳腺等器官的发育和结构形成具有十分重要的生物学意义。然而，异常的HGF/c-Met活性与肿瘤的发生、生长、分裂、血管生成、侵袭性、转移和耐药性等有着十分密切的关系，它在多种肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变及活性改变等特征，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈部癌及恶性胶质母细胞瘤等。此外，c-Met激酶和HGF的高表达还与肿瘤的不良预后等过程有关。Ron是MET原癌基因家族的一员，其特异性配体是巨噬细胞刺激蛋白(macrophage-stimulatingprotein，MSP)，在结肠癌、膀胱癌、胃癌、胆管癌及前列腺癌等肿瘤细胞中均有异常高表达，参与调控Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK、JNK/STAT及PI3K/AKT/mTOR等重要的肿瘤信号通路。因此，c-Met和Ron激酶已成为抗肿瘤药物开发的重要靶标。基于以上，本专利技术人设计并合成了一系列新型杂环类化合物，经体外活性筛选，表明该类化合物对c-Met及Ron等酪氨酸激酶具有一定的抑制作用，并表现出明显的抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术目的在于设计、合成一系列新型杂环类化合物、药学上可接受的盐以及含有所述化合物的药物组合物，它们的主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性而发挥其抗肿瘤作用。该类化合物所抑制的主要酪氨酸蛋白激酶有c-Met及Ron等。本专利技术意在提供一种涉及通式Ⅰ所示的杂环化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1为C1-C3烷基；R2为R3、R4分别独立选自氢、卤原子、羟基、氰基、硝基、卤代C1-C2烷基、卤代C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基或被1-2个C1-C2烷基取代的氨基；R5、R6分别独立选自H或CH3；R7为C1-C5烷基、3-7元碳环、5-7元杂环、芳基或杂芳基，其中，烷基、碳环及杂环可包括0-2个碳碳双键或碳碳三键，所述杂环、杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且芳基或杂芳基可被任选0-5个相同或不同的氢、卤素、卤代C1-C2烷氧基、卤代C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基或1-2个C1-C2烷基取代的氨基取代；R8为C1-C3烷基、C1-C2卤代烷基、3-6元碳环、5-6元杂环、芳基或杂芳基，所述杂环、杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且芳基或杂芳基可被任选0-5个相同或不同的氢、卤素、卤代C1-C2烷氧基、卤代C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基或1-2个C1-C2烷基取代的氨基取代；R9、R10分别独立选自氢、C1-C3烷基；X为O、S、NH、NMe、Y为Cy2为R11为氢、S(O)0-2R12、C1-C4酰基、CONHR12或CSNHR12；R12为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且杂芳基任选0-5个相同或不同的氢或卤素取代；m、n为0或1；t为0、1或2；Z为CH或N；Cy1为5-7元含氮杂环，并可被任意取代。更具体的说，当Cy2为时，化合物具有式Ⅱ的结构通式，当Cy2为时，化合物具有式III的结构通式，当Cy2为时；化合物具有式IV的结构通式：当Cy2为时；化合物具有式V的结构通式：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Cy1、m、n及t如式Ⅰ结构所定义。在本专利技术的优选实施例中，通式Ⅱ结构的化合物包括以下物质：N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；N1-(3-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；N1-(2-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；2-(4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺；(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基)氨基甲酸(4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种杂环类化合物，其特征在于：通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种杂环类化合物，其特征在于：通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，



其中，
R1为C1-C3烷基；
R2为
R3、R4分别独立选自氢、卤原子、羟基、氰基、硝基、卤代C1-C2烷基、卤代C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基或被1-2个C1-C2烷基取代的氨基；
R5、R6分别独立选自H或CH3；
R7为C1-C5烷基、3-7元碳环、5-7元杂环、芳基或杂芳基，其中，烷基、碳环及杂环可包括0-2个碳碳双键或碳碳三键，所述杂环、杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且芳基或杂芳基可被任选0-5个相同或不同的氢、卤素、卤代C1-C2烷氧基、卤代C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基或1-2个C1-C2烷基取代的氨基取代；
R8为C1-C3烷基、C1-C2卤代烷基、3-6元碳环、5-6元杂环、芳基或杂芳基，所述杂环、杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且芳基或杂芳基可被任选0-5个相同或不同的氢、卤素、卤代C1-C2烷氧基、卤代C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基或1-2个C1-C2烷基取代的氨基取代；
R9、R10分别独立选自氢、C1-C3烷基；
X为O、S、NH、NMe、
Y为
Cy2为
R11为氢、S(O)0-2R12、C1-C4酰基、CONHR12或CSNHR12；
R12为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且杂芳基任选0-5个相同或不同的氢或卤素取代；
m、n为0或1；
t为0、1或2；
Z为CH或N；
Cy1为5-7元含氮杂环，并可被任意取代。


2.根据权利要求1所述的杂环类化合物，其特征在于：当Cy2为时，化合物具有式Ⅱ的结构通式，
当Cy2为时，化合物具有式III的结构通式，



当Cy2为时；化合物具有式IV的结构通式：



当Cy2为时；化合物具有式V的结构通式：





3.根据权利要求2所述的杂环类化合物，其特征在于：其中，通式Ⅱ结构的化合物包括以下物质：
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(3-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(2-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
2-(4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基)乙酰胺；
(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑啉-3-基)氨基甲酸(4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)酯；
4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑啉酮-3-基)苯甲酰胺；
4-((7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N-(2-(4-氟苯基)-4-氧代噻唑啉酮-3-基)苯磺酰胺；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-N3-氟苯基)-3-(4-氧代-2-(3-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丁酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-N3-氯苯基)-3-(4-氧代-2-(2-氟-4-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(呋喃-2-甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-N3-甲氧基苯基)-3-(4-氧代-2-(2-三氟甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)-N3-溴苯基)-3-(4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-吗啉氨甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)-N3-氟苯基)-3-(4-氧代-2-(3,4,5-三氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(1,4-二氧代-2-(4-甲苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-5-甲基-2-(4-二甲氨基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙氨基硫代甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氧代-5,5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苄氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氧代-2-(4-氟-3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-环己基氨基甲酰基哌啶-3-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N3-(1,1,4-三氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氧代-2-(3-硝基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(2-噻吩甲磺酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-N3-氟苯基)-3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((7-甲氧基-6-((1-异戊酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N3-(1,4-二氧代-2-(3-溴苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(6-氯-3-吡啶甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N3-(1,4-二氧代-2-(3-溴苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-二乙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-(3-硝基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(三氟甲基亚硫酰基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)硫基)苯基)-N3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)亚硫酰基)-3-氟苯基)-N3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)磺酰基)-3-氟苯基)-N3-(4-氧代-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-二甲氨基磺酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)磺酰基)-3-氟苯基)-N3-(4-氧代-5-甲基-2-(3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲；
N1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(2-甲氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氧基)喹啉-4-基)氧基)-3,5-二氟苯基)-N3-(1,4-二氧代-2-(4-氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲；
通式Ⅲ结构的化合物包括以下物质：
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氧代-2-(3-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丁酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)-N3-(4-氧代-2-(2-氟-4-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(呋喃-2-甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-2-甲氧基苯基)-N3-(4-氧代-2-(2-三氟甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-异丙氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-溴苯基)-N3-(4-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-吗啉氨甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氧代-2-(3,4,5-三氟苯基)-1,3-噻嗪-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(1,4-二氧代-2-(4-甲苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苯甲氨基甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-5-甲基-2-(4-二甲氨基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-乙氨基硫代甲酰基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氧代-5,5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-苄氨基甲酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氧代-2-(4-氟-3-氯苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-环己基氨基甲酰基哌啶-3-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N3-(1,1,4-三氧代-2-(4-氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氧代-2-(3-硝基苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((6-甲氧基-7-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-苯基噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-N3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1-(4-((7-甲氧基-6-((1-(2-噻吩甲磺酰基)哌啶-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氧代-2-(2,6-二氟苯基)噻唑啉-3-基)脲；
N1...

【专利技术属性】
技术研发人员：祁宝辉，何欢，
申请(专利权)人：遵义医科大学珠海校区，
类型：发明
国别省市：广东;44