长链烃基取代苯酚类化合物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ所示的长链烃基取代苯酚类新化合物、含有该类化合物的提取物及所述化合物和提取物的制备方法和用途（式Ⅰ中Ｒ↓［１］－Ｒ↓［３］定义见说明书）。本发明专利技术的长链烃基取代苯酚类化合物可作为细胞周期抑制剂、细胞凋亡诱导剂、细胞增殖抑制剂和抗肿瘤剂用于抗肿瘤治疗。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及长链烃基取代苯酚类化合物及其制备方法与用途。具体涉及含一个长链烃取代基的苯酚类新化合物、含有该类化合物的提取物以及所述化合物和提取物的制备方法和用于制备细胞周期抑制剂、细胞凋亡诱导剂、细胞增殖抑制剂、癌细胞杀伤剂和抗肿瘤剂的用途。
技术介绍
含一个长链烃取代基的苯酚类化合物有些已有文献报道。如下列文献[1.A.Groweiss，et al.，Novel cytotoxic，alkylated hydroquinonesfrom Lannea welwitschiJ.Nat.Prod，，60(2)，116-121，1997、2.J.M.David，et al.，Two new cytotoxic compounds from Tapirira guianensisJ.Nat.Prod.，61(2)，287-289，1998、3.S.de J.Correia，et al.，Alkylphenols and derivatives from Tapirira obtusaPhytochem.，56(2)，781-784，2001、4.E.F.Queiroz，et al.，New dihydroalkylhexenonesfrom Lannea edulisJ.Nat.Prod，，66(4)，578-580，2003]等都曾记载了一些含一个长链烃取代基的苯酚类化合物。但迄今已报道的这类化合物的化学结构与本专利技术的化合物完全不同，具有与本专利技术的化合物相同取代类型的含一个长链烃取代基的苯酚类化合物迄今尚未见文献报道。南酸枣(Choerospondias axillaries(Roxb.)Burtt et Hill)为漆树科南酸枣属植物，其树皮和果实入药，树皮主治疮疡、汤火伤、阴囊湿疹，鲜果则消食滞，治食滞腹痛，果核醒酒解毒，治风毒起疙瘩成疮或疡痈(江苏新医学院编，中药大辞典，上册，上海，上海人民出版社，1977年，第397-398页和第1564页)。干燥果实已作为中药“广枣”收入我国2000年版药典(国家药典委员会，中华人民共和国药典，一部，北京，化学工业出版社，2000年，第32页)。南酸枣中的黄酮、酚酸、有机酸、氨基酸、甾体等多种类型的化学成分已有报道，南酸枣粗提物、总黄酮或单体化合物的抗菌、抑制血小板聚集等多种活性也已有研究报道(熊冬生等；南酸枣植物在药物方面的研究概况及其应用前景广东药学，2000年第10卷第5期，第8-10页)。但南酸枣的抗肿瘤活性及其活性成分尤其是本专利技术涉及的含一个长链烃取代基的苯酚类化合物至今未见研究报道。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种具有细胞周期抑制、细胞凋亡诱导以及对癌细胞的直接杀伤等抗肿瘤活性的含一个长链烃取代基的苯酚类化合物。本专利技术人首次发现南酸枣的粗提物对癌细胞有很好的杀伤性细胞毒、细胞凋亡诱导、细胞周期抑制及对癌细胞增殖的抑制等抗肿瘤活性，遂对其活性成分进行了研究，并发现了下述式I所示含一个长链烃取代基的苯酚类新化合物 其中，R1为任选被羟基、氨基、磺酸基、羧基等取代基取代或未被取代的饱和或不饱和直链或支链C15-20烃基，R2和R3为羟基、氨基、磺酸基、羧基、烃氧基、酰氧基、胺基、酰胺基或羟甲基，其中至少一个为羟基。因此，本专利技术的第一个方面涉及式I所示含一个长链烃取代基的苯酚类化合物或其可药用盐 其中，R1为任选被羟基、氨基、磺酸基、羧基等取代基取代或未被取代的饱和或不饱和直链或支链C15-20烃基，R2和R3为羟基、氨基、磺酸基、羧基、烃氧基、酰氧基、胺基、酰胺基或羟甲基，其中至少一个为羟基。本专利技术的第二个方面涉及一种植物提取物，其特征在于其中包含至少一种第一个方面的化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的第三个方面涉及制备上述第一个方面所述式I化合物的方法，所述方法包括用醇或含水醇对植物原料例如南酸枣进行提取后，再经过分离纯化得到式I化合物。本专利技术的第四个方面涉及制备上述第二个方面所述提取物的方法，所述方法包括用醇或含水醇对有关植物原料例如南酸枣进行提取，得粗浸膏即提取物。本专利技术的第五个方面涉及含有作为活性成分的式I化合物或其盐以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。本专利技术的第六个方面涉及第一个方面所述的式I的苯酚类化合物用于制备细胞周期抑制剂、细胞凋亡诱导剂、细胞增殖抑制剂、癌细胞杀伤剂和抗肿瘤剂的用途。在本专利技术的一个实施方式中，本专利技术涉及式I苯酚类化合物或其药学上可接受的盐 其中，R1为任选被羟基、氨基、磺酸基、羧基等取代基取代或未被取代的饱和或不饱和直链或支链C15-20烃基，R2和R3为羟基、氨基、磺酸基、羧基、烃氧基、酰氧基、胺基、酰胺基或羟甲基，其中至少一个为羟基。上述定义中，术语“烃氧基”是指烃基与氧原子结合形成的基团。术语“胺基，，是指氨基(-NH2)被烃基单或二取代所形成的基团。术语“酰基”、“酰氧基”和“酰胺基”分别是指羰基(-CO-)、羰氧基(-OCO-)、羰基氨基(-NHCO-)被烃基取代所形成的基团。上述定义中的“烃基”若非特别指明碳数，则是指任何由碳原子和氢原子组成的基团，例如可以包括如具有不多于20个碳原子的烷基、烯基、炔基等脂肪基、环烷基等脂环基、芳香基等，或者它们的组合。脂肪基中的烷基、烯基、炔基可以是直链或者支链的。脂环基可以是非芳香的单环、稠环、桥环或者螺环的饱和或不饱和环状烃基。芳香基例如苯基、萘基、菲基、联苯基等。上述基团的组合例如环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烯基炔基、烷基环烷基、烯基环烷基、炔基环烷基、烷基环烯基、烯基环烯基、炔基环烯基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基等。特别的，所述的“C15～C20直链或支链烃基”指的是具有15～20个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基。术语“药学上可接受的盐”可以是药用无机或有机盐。本专利技术式I化合物中具有碱性基团如氨基、胺基等的可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等；也可与有机酸形成药用盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。本专利技术式I中具有酸性基团如羧基或磺酸基的化合物也可以与碱金属或碱土金属形成药用盐，优选但不限于钠盐、钾盐、镁盐或钙盐等。优选的，本专利技术的式I苯酚类化合物或其药学上可接受的盐中各基团具有如下定义 R1为任选被羟基取代或未被取代的饱和或不饱和直链或支链C15-20烃基，R2和R3为羟基、氨基、烃氧基或酰氧基，其中至少一个为羟基。在本专利技术进一步的优选实施方案中，R1为2-羟基-(Z)-14-烯-十九烷基，R2和R3为羟基，即如下化合物II 本专利技术的另一实施方式是含有上述式I化合物的提取物。本专利技术的提取物是指含有式I化合物的天然药物的提取物。本专利技术中所述的提取物，只要其中含有上述式I化合物，而且能够产生式I化合物的预期效果(如抑制细胞周期、诱导细胞凋亡、杀伤癌细胞等)，不仅包括植物提取物，也包括可能的情况下的动物或者真菌、细菌等的提取物，或者是对植物细胞、真菌、细菌进行培养得到的培养物的提取物。植物提取物可以是植物整体的提取物或者个别组织、器官或者部分的提取物，如根、皮、叶、花、果实、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐类：＊＊＊Ⅰ式Ⅰ中，Ｒ↓［１］为任选被羟基、氨基、磺酸基、羧基取代或未被取代的饱和或不饱和直链或支链Ｃ↓［１５－２０］烃基，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］为羟基、氨基、磺酸基、羧基、烃氧基、酰氧基、 胺基、酰胺基或羟甲基，其中至少一个为羟基。

【技术特征摘要】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐类 式I中，R1为任选被羟基、氨基、磺酸基、羧基取代或未被取代的饱和或不饱和直链或支链C15-20烃基，R2和R3为羟基、氨基、磺酸基、羧基、烃氧基、酰氧基、胺基、酰胺基或羟甲基，其中至少一个为羟基。2.权利要求1所述的化合物，其中，R1为任选被羟基取代或未被取代的饱和或不饱和直链或支链C15-20烃基，R2和R3为羟基、氨基、烃氧基或酰氧基，其中至少一个为羟基。3.权利要求1或2所述的化合物，其中，R1为2-羟基-(Z)-14-烯-十九烷基，R2和R3为羟基。4.提取物，其特征在于其中含有权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐类。5.药物组合物，含有作为活性成分的权利要求1-3任一项所述化...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔承彬，李长伟，蔡兵，韩冰，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]