基于吲哚母核的ATX抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及基于吲哚母核的ATX抑制剂及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明专利技术涉及的吲哚衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药如通式I所示。其中，L、X、R

ATX inhibitors based on indole mother nucleus and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
基于吲哚母核的ATX抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，涉及基于吲哚母核的ATX抑制剂及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。
技术介绍
自分泌运动因子(Autotaxin,ATX)可以将LPC(lysophosphatidylcholine,溶血磷脂胆碱)水解为胆碱和具有广泛炎症介导活性的LPA(lysophosphatidate,溶血磷脂酸)，LPA的受体LPAR是有6种亚型的G-蛋白偶联受体，其中LPAR1-3与纤维化的关系更加密切。ATX-LPA功能轴在纤维化疾病中扮演着重要的作用，针对该功能轴的抑制剂主要分为ATX抑制剂、LPA受体抑制剂以及LPA单克隆抗体等。选择性抑制ATX，是从源头上减少LPA的产生，可以有效控制纤维化的进程。通过抑制ATX介导的LPA的产生过程，所产生的生物学效果要好于单独应用LPA受体拮抗剂。目前针对ATX靶点的研究多集中于体外药理研究(以酶活性测试及分子机制研究为主)，而其抑制剂所针对的适应症以肿瘤为主。与此同时，ATX抑制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式Ⅰ所示的吲哚衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，/n

【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ所示的吲哚衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，



其中，
L为
R为H或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
X为O、S、NH；
R1和R2相同或不同，分别独立地任选自氢、羟基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)酰基、取代的磺酰基，所述取代基为C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
或R1和R2为任选的被一个或多个如下取代基取代的(C1-C6)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述取代基为氢、卤素、卤代C1-C4烃基、卤代C1-C4烷氧基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、NRnRo、ORn、C(O)Rn、C(O)ORn、OC(O)Rn、C(O)N(Ro)Rn、N(Ro)C(O)Rn、S(O)yRn(其中y是0、1或2)、SO2N(Ro)Rn、N(Ro)SO2Rn或(CH2)zNRoRn(其中z是1、2或3)，其中Rn和Ro各自独立地选自H或(C1-C4)烃基，卤素为氟、氯或溴；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环或5-6元芳杂环，所述杂环或芳杂环含有1-3个N、O和/或S的杂原子，所述杂环与芳杂环可被1-3个相同或不同的R9取代；
R9为氢、羧基、羟基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烃基或取代的C1-C6烷基，所述取代基为：氰基，氨基，C1-C4烷胺基，C1-C4磺酰基等，所述烃基为烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；
R3为氢、(C1-C6)烷基、3-6元饱和或不饱和碳环、C1-C6烷氧基；
R4不存在，或为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、取代或未取代的5-6元芳杂环，所述取代基为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、(C3-C6)环烷基、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、卤素所取代的(CH2)n，其中，n是1、2、3，所述芳杂环含有1-3个N、O和/或S；
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、羟基、羧基、氰基、C1-C4酰胺基、C1-C4烃基取代的氨甲酰基、C1-C4烃基取代的磺酰胺基、氨基、C1-C4烷基砜、C1-C4烷基亚砜，且其数目及组合不限；
或R4与R5与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元杂环或芳杂环、4-7元不饱和碳环，所述杂环或芳杂环含有1-3个N、O和/或S的杂原子；
或R5与R6与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元不饱和碳环、4-7元杂环或芳杂环，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子；
或R6与R7与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成3-7元不饱和碳环、4-7元杂环或芳杂环，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子；
或R7与R8与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元不饱和碳环、4-7元杂环或芳杂环，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子。


2.权利要求1的通式Ⅰ所示的吲哚衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地任选自氢、羟基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)酰基取代的磺酰基，所述取代基为(C1-C4)烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
或R1和R2为任选的被一个或多个如下取代基取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述取代基为氢、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代甲氧基、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、NRnRo、ORn、C(O)Rn、C(O)ORn、OC(O)Rn、C(O)N(Ro)Rn、N(Ro)C(O)Rn、S(O)yRn(其中y是0、1或2)、SO2N(Ro)Rn、N(Ro)SO2Rn或(CH2)zNRoRn(其中z是1、2或3)，其中Rn和Ro各自独立地选自H或(C1-C4)烷基，卤素为氟、氯或溴；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环或5-6元芳杂环，所述杂环或芳杂环含有1-3个N、O和/或S的杂原子，所述杂环与芳杂环可被1-3个相同或不同的R9取代；
R9为氢、羧基、羟基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)烷氧基、未取代或取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，所述取代基为：氰基，氨基，C1-C4烷胺基，C1-C4磺酰基；
优选地，R1和R2为任选的被羟基、羧基取代的(C1-C6)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环，所述杂环含有1-3个N、O和/或S的杂原子，或所述杂环可被1-3个相同或不同的R9取代；
R9为氢、羧基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)羟烷基；
更优选地，
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成


3.权利要求1或2的通式Ⅰ所示的吲哚衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中，
R3为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6元饱和或不饱和碳环、C1-C6烷氧基；
优选地，
R3为氢、(C1-C4)烷基；
更优选地，
R3为甲基、乙基。


4.权利要求1-3任何一项的通式Ⅰ所示的吲哚衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R4不存在，或为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、取代或未取代的5-6元芳杂环，所述取代基为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、(C3-C6)环烷基、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、卤素所取代的(CH2)n，其中，n是1、2、3，所述芳杂环含有1-3个N、O和/或S；
优选地，
R4不存在，或为5-6元芳杂环，所述芳杂环含有1-3个N、O和/或S，亦或是任选地被(C1-C4)烷基、烷氧基、卤素所取代的(CH2)n，其中，n是1、2、3；
更优选地，
R4不存在，或为氰基取代的噻唑环，或(CH2)n，其中，n是1、2、3。


5.权利要求1-4任何一项的通式Ⅰ所示的吲哚衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、羟基、羧基、氰基、C1-C4酰氨基、C1-C4烃基取代的氨甲酰基、C1-C4磺酰氨基、氨基、C1-C4烷基砜、C1-C4烷基亚砜，且其数目及组合不限；
优选地，
R5、R6、R7、R8可分别独立地选取氢、卤素、(C1-C4)烷氧基，且其数目及组合不限。


6.权利要求1-5任何一项的通式Ⅰ所示的吲哚衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R4与R5与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元不饱和碳环、4-7元杂环或芳杂环，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子；
优选地，
R4与R5与它们所连接的苯环一起形成
或R4、R5与L及它们所连接的苯环形成


7.权利要求1-6任何一项的通式Ⅰ所示的吲哚衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R5与R6与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元不饱和碳环、4-7元杂环或杂芳环，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子；
或R6与R7与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元不饱和碳环、4-7元杂环或杂芳环，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、S和/或O的杂原子；
或R7与R8与它们所连接的苯环上的碳原子一起形成4-7元不饱和碳环、4-7元杂环或芳杂环，所述杂环基或杂芳基含有1-3个N、O和/或S的杂原子。


8.权利要求1所述的通式Ⅰ所示的吲哚衍生物及其光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
(Z)-2-(2-(1-(1-乙基-5-(4-(吗啉基甲基)噻唑-2-基)-1H-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙叉基)肼)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
(Z)-((2-(3-(1-(2-(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)肼)-2,2,2-三氟乙基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-噻唑-4-基)-甲基)-L-脯氨酸
(Z)-((2-(3-(1-(2-(5-氰基-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)肼)-2,2,2-三氟乙基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)-噻唑-4-基)-甲基)-L-脯氨酸
(Z)-2-(2-(1-(1-乙基-5-(4-(吡咯-1-基甲基)噻唑-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙叉基)肼)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
(Z)-2-(2-(1-(1-乙基-5-(4-(哌啶-1-基甲基)噻唑-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2,2-三氟乙叉基)肼)-4-(4-氟苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟鑫，类红瑞，马恩龙，姜楠，贾芳，郭明，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21