作为BTK抑制剂的5-氨基吡唑甲酰胺化合物的晶型I制造技术

本发明专利技术公开了一种如式(I)所示的新型5‑氨基吡唑甲酰胺化合物的晶型。此外，本发明专利技术还公开了上述化合物的晶型的制备方法以及包含上述化合物晶型的药物组合物及其用途。

Crystal form I of 5-aminopyrazolfamide as Btk inhibitor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为BTK抑制剂的5-氨基吡唑甲酰胺化合物的晶型I
本专利技术属于药物化学
，具体地说，涉及一种新型高效、选择性好的、具有良好的药代动力学性质的、作为BTK抑制剂的5-氨基吡唑甲酰胺化合物及其晶型以及制备该化合物及其晶型的方法和包含该化合物或其晶型的药物组合物。
技术介绍
蛋白激酶是人体内生物酶中的最大家族，包括超500种蛋白质。特别地，对于酪氨酸激酶，其酪氨酸残基上的酚官能团能被磷酸化，从而发挥重要的生物信号传导的作用。酪氨酸激酶家族拥有控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性己经被阐明了与许多人体疾病密切相关，这些疾病包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种细胞质非受体酪氨酸激酶，属于TEC激酶家族(共有5个成员BTK，TEC，ITK，TXK，BMX)一员。BTK基因位于X-染色体的Xq21.33-Xq22，共有19外显子，跨越37.5kb基因组DNA。除了T细胞和浆细胞外，BTK表达在几乎所有造血细胞上，尤其在B淋巴细胞发生，分化，信号和生存中发挥必不可少的作用。B细胞是通过B细胞受体(BCR)被活化的，而BTK在BCR信号通路中起到了决定性的作用。B细胞上的BCR被活化后，会引起BTK的激活，然后导致下游的磷脂酶C(PLC)浓度增加，并激活IP3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活。BTK基因突变会导致一种罕见的遗传性B细胞特异性免疫缺陷疾病，被称为X-连锁无丙种球蛋白血症(X-Iinked agammaglobulinemia，XLA)。在这种疾病中，BTK的功能被抑制，从而导致了B细胞的产生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性，体内基本没有B细胞，循环抗体也很少，容易出现严重甚至致命的感染。这有力证明了BTK在B细胞的生长和分化中起着极其重要的作用。小分子BTK抑制剂能与BTK结合，抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活。这能阻断BCR通路的信号传导，抑制B淋巴瘤细胞的增殖，破坏瘤细胞的粘附，从而促进瘤细胞的凋亡。并诱导细胞凋亡。这使BTK在B细胞有关的癌症中成为引人注目的药物靶点，尤其是对于B细胞淋巴瘤和白血病，比如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、和抗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)等。BTK抑制剂除了可以对抗B细胞淋巴瘤和白血病，还可以抑制B细胞自身抗体和细胞因子的产生。在自身免疫性疾病中，B细胞呈递自身抗原，促进T细胞活化分泌致炎症因，既造成组织损伤，同时又激活B细胞产生大量抗体，触发自身免疫反应。T和B细胞相互作用形成反馈调节链，导致自身免疫反应失控，加重组织病理损伤。所以，BTK可以作为自身免疫性疾病，比如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、过敏性疾病(例如食道炎等疾病)的药物靶点。此外也有报道BTK抑制剂可与化疗药或免疫检查点抑制剂联用，在临床试验中对多种实体瘤表现出较好的治疗效果。在目前已上市的药物中，依鲁替尼是由Pharmacyclics和强生公司联合开发的一种不可逆BTK抑制剂，己分别于2013年11月和2014年2月获得FDA批准，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴性白血病(CLL)。依鲁替尼被FDA定为“突破性”新药，它通过与BTK中的半胱氨酸的巯基发生反应，并形成共价键，使BTK酶失活而发挥疗效。然而，依鲁替尼在给药过程中，易被代谢(被代谢酶氧化代谢成双羟化产物或者被其他含巯基的酶、半胱氨酸、谷胱甘肽等进攻而失活)而影响药效。其临床给药剂量达到了560mg每天，而使病人负担加重。此外，依鲁替尼对除BTK外的一些激酶也有一定的抑制作用，尤其是对EGFR的抑制可导致较严重的皮疹、腹泻等不良反应。因此，本领域仍需发展新一类更为高效、选择性好，良好的药代动力学性质的BTK抑制剂用于相关疾病的治疗。
技术实现思路
本专利技术人研发了一种新型5-氨基吡唑甲酰胺化合物，该化合物是蛋白激酶BTK的有效、安全、选择性高的抑制剂，是一种新的共价键抑制剂，通过改变其和半胱氨酸反应率，来改善与靶标的亲和性，以提高疗效，选择性和安全性。其结构如式(I)所示：其化学名称为(R)-5-氨基-3-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-(4-氰基-4-氮杂螺[2.5]辛-6-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(简称API)。本专利技术的第一个目的是提供上述如式(I)所示化合物的晶型I。本专利技术的第二个目的是提供上述如式(I)所示化合物的晶型I的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供包含上述如式(I)所示化合物的晶型I的药物组合物。本专利技术的第四个目的是提供上述如式(I)所示化合物的晶型I的用途。在一个实施方案中，本专利技术提供了如式(I)所示的5-氨基吡唑甲酰胺化合物的晶型I，其在波长下，使用Cu-K辐射下测定的X-射线粉末衍射图包含以下特征峰(以2θ角度表示)(±0.2°)：5.8、9.3、10.9、16.4、18.4、20.3、20.9、21.8、22.4、23.0、24.4、27.1、30.0、31.2、31.9。在一个实施方案中，本专利技术提供了如式(I)所示的5-氨基吡唑甲酰胺化合物的晶型I，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。在一个实施方案中，本专利技术提供了如式(I)所示的5-氨基吡唑甲酰胺化合物的晶型I的制备方法，包括将如式(I)所示的5-氨基吡唑甲酰胺化合物溶解于良溶剂中，然后在搅拌下向生成的溶液中加入不良溶剂形成悬浮液，悬浮液经继续搅拌之后离心分离，将得到的固体真空干燥，得到如式(I)所示的5-氨基吡唑甲酰胺化合物的晶型I。优选地，良溶剂选自四氢呋喃，不良溶剂选自水、正庚烷等。优选地，良溶剂与不良溶剂的比例在1∶2(v/v)至1∶4(v/v)的范围内；更优选地，当良溶剂为四氢呋喃且不良溶剂为水时，二者之间比例为1∶2(v/v)，当良溶剂为四氢呋喃且不良溶剂为正庚烷时，二者之间比例为1∶4(v/v)。优选地，真空干燥在室温至100℃，更优选25至80℃，更优选在25至50℃，最优选在30℃的条件下进行。在一个实施方案中，本专利技术提供了一种包含有效剂量的本专利技术式(I)所示的5-氨基吡唑甲酰胺化合物或其晶型I的药物组合物，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。本专利技术的药物组合物可以被配制为固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶。本专利技术的药物组合物可以通过制药领域中公知的方法制备。例如，制备药物组合物的实际方法为本领域技术人员所已知，例如可参见The Science and Practice of Pharmacy(制药科学与实践)，20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。本专利技术的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、局部、经皮、肌肉、静脉、吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道及鼻内。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的5-氨基吡唑甲酰胺化合物的晶型I，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171110 CN 201711104892X一种如式(I)所示的5-氨基吡唑甲酰胺化合物的晶型I，



其特征在于，所述晶型具有包括以下的X-射线粉末衍射特征峰(±0.2°)：5.8、9.3、10.9、16.4、18.4、20.3、20.9、21.8、22.4、23.0、24.4、27.1、30.0、31.2、31.9。


根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I具有基本上如图1-5所示的X-射线粉末衍射图。


根据权利要求1所述的如式(I)所示的5-氨基吡唑甲酰胺化合物的晶型I的制备方法，包括：将如式(I)所示的5-氨基吡唑甲酰胺化合物溶解于良溶剂中，然后在搅拌下向生成的溶液中加入不良溶剂形成悬浮液，悬浮液经继续搅拌之后离心分离，将得到的固体真空干燥，得到如式(I)所示的5-氨基吡唑甲酰胺化合物的晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴予川，陈曦，黄少强，胡永韩，
申请(专利权)人：苏州信诺维医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32