用于制备KDM1A抑制剂的方法和过程技术

本披露提供了用于合成被取代的2‑芳基环丙胺和2‑杂芳基环丙胺及相关化合物的方法。还提供了用于将硫酯还原成醛的方法，以及用于对环丙胺进行还原胺化的方法。

Method and process for preparation of kdm1a inhibitor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备KDM1A抑制剂的方法和过程本申请要求2016年8月16日提交的美国临时申请号62/375,728的权益，其全部内容以其全文通过引用特此并入(就像写在本文中一样)。对酶KDM1A(也称为赖氨酸特异性脱甲基酶1、LSD1、含有含黄素胺氧化酶结构域的蛋白质、AOF2、BRAF35-HDAC复合蛋白BHC110、FAD结合蛋白BRAF35-HDAC复合物)进行抑制可以改变细胞中的基因表达，这足以恢复细胞的正常生理功能或者作为一个整体的组织、器官或患者的正常生理功能。这可以通过以下两种方式来实现：增强病理上沉默的一种或多种基因的转录，例如，在一些癌细胞和遗传性疾病中就是这种情况；或者减少参与病理状态的一种或多种基因的转录。因此，抑制KDM1A将可用于治疗如癌症和遗传性疾病(如威尔逊氏病(Wilsondisease)、心肌病和血红蛋白病)的疾病。KDM1A的新型强效抑制剂已经例如在WO2014/164,867、WO2015/021128和PCT/US2016/17809中描述过。化合物N-[2S)-1-(4-(甲基)哌嗪-1-基)-5-[[(1R，2S)-2-(4-氟苯基)-环丙基]氨基]-1-氧代戊烷-2-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酰胺及相关化合物已经在PCT/US2016/17809中被描述为KDM1A的很有市场开发前景的抑制剂，该申请的内容特此通过援引并入。因此，需要用于合成N-[2S)-1-(4-(甲基)哌嗪-1-基)-5-[[(1R，2S)-2-(4-氟苯基)-环丙基]氨基]-1-氧代戊烷-2-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酰胺及相关化合物、且适合于大规模合成的新方法和改进方法。在一个实施例中，本专利技术提供了用于制备式IV化合物的方法：或其盐、多晶型物或溶剂化物，其中：n为1或2；R1和R2连同它们所附接的氮一起形成含氮杂环烷基或杂芳基环，该含氮杂环烷基或杂芳基环可以任选地被介于0个与3个之间的R6基团取代；R3为被卤素、氰基或杂芳基取代的苯基；R4为氢；R5选自芳基和杂芳基，其中任一者都可以任选地被介于0个与3个之间的R6基团取代；每个R6为氢、羟基、烷基、环烷基、杂环烷基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CONHR7和CONR7R8；并且R7和R8独立地选自氢和低级烷基；或者R7和R8可以合在一起形成含氮杂环烷基或杂芳基环，该含氮杂环烷基或杂芳基环可以任选地被低级烷基取代；该方法包括使式II化合物：或其盐；其中：R5选自芳基和杂芳基，其中任一者都可以任选地被介于0个与3个之间的R6基团取代；其中R6如上所定义；与式III化合物：或其盐；其中：R1和R2连同它们所附接的氮一起形成含氮杂环烷基或杂芳基环，该含氮杂环烷基或杂芳基环可以任选地被介于0个与3个之间的R6基团取代；并且R3为被卤素、氰基或杂芳基取代的苯基；其中R6如上所定义；在还原胺化反应条件下反应。在一些实施例中，式III化合物与式III(a-d)化合物平衡地存在，这些化合物描绘如下：本领域的技术人员将会知道，形成诸如式III(a-d)的环状结构对于官能化脂族醛是极其常见的，并且醛结构与式III(a-d)之间很快实现平衡。式III和III(a-d)的相对比例高度依赖于诸如分子结构、溶剂组成、pH和离子强度等因素。由于式III的醛具有相对高的反应性，与同替代性的式III(a-d)的快速平衡相结合，所以可能存在式III(a-d)不会干扰式III化合物的反应性，如本文所披露的。在一些实施例中，式IV化合物为化合物7：N-[2S)-1-(4-(甲基)哌嗪-1-基)-5-[[(1R，2S)-2-(4-氟苯基)-环丙基]氨基]-1-氧代戊烷-2-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酰胺在一些实施例中，式II化合物为化合物9：在一些实施例中，式III化合物为化合物6：在一些实施例中，还原胺化条件包括在硼氢化物还原剂的存在下使式II化合物与式III化合物反应。在一些实施例中，硼氢化物还原剂为NaBH4。在一些实施例中，还原胺化在包含醇的共溶剂混合物中进行。在一些实施例中，共溶剂混合物包含甲醇和四氢呋喃。还提供了用于制备式III化合物的方法，该方法包括将式I硫酯还原：其中：n为1或2；m为0至12；R1和R2连同它们所附接的氮一起形成含氮杂环烷基或杂芳基环，该含氮杂环烷基或杂芳基环可以任选地被介于0个与3个之间的R6基团取代；并且R3为被卤素、氰基或杂芳基取代的苯基；其中R6如上所定义；以提供式III的醛。在一些实施例中，式I化合物为化合物5。在一些实施例中，将式I硫酯化合物还原利用了硅烷还原剂。在一些实施例中，硅烷还原剂为三乙基硅烷。在一些实施例中，该还原还包括钯碳。还提供了用于由式I硫酯的酸盐(指定为I*HX)制备式III化合物的方法，该方法包括：1)游离碱步骤，该游离碱步骤包括让盐I*HX与碱反应，以形成对应的游离碱I，以及2)还原步骤，该还原步骤包括用于将式I硫酯还原以提供式III化合物的方法，如本文所披露的。其中：m为0至12；R1和R2连同它们所附接的氮一起形成含氮杂环烷基或杂芳基环，该含氮杂环烷基或杂芳基环可以任选地被介于0个与3个之间的R6基团取代；R3为被卤素、氰基或杂芳基取代的苯基；并且其中R6如上所定义。在一些实施例中，还原步骤还利用了Pd基催化剂。在一些实施例中，Pd基催化剂为Pd(0)催化剂。在一些实施例中，Pd(0)催化剂为钯碳。在一些实施例中，钯碳为蛋壳型催化剂。在一些实施例中，Pd基催化剂为Pd(II)催化剂。在一些实施例中，式I*HX化合物为化合物5*HCl。还提供了用于制备式I硫酯的方法，该方法包括使用适当的偶联剂，使式V羧酸化合物与式VI硫醇化合物反应：其中：n为1或2；m为0至12；R1和R2连同它们所附接的氮一起形成含氮杂环烷基或杂芳基环，该含氮杂环烷基或杂芳基环可以任选地被介于0个与3个之间的R6基团取代；并且R3为被卤素、氰基或杂芳基取代的苯基；其中R6如上所定义。在一些实施例中，用于化合物反应的偶联剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)或其盐。在一些实施例中，式V化合物与式VI化合物之间的反应还包括4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。在一些实施例中，DMAP以催化量存在。在一些实施例中，式VI中的m为11。还提供了用于制备式I硫酯的酸盐的方法，该方法包括：1)硫酯形成步骤，该硫酯形成步骤包括如本文所披露的用于合成式I硫酯的方法，以及2)盐形成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备N-[2S)-1-(4-(甲基)哌嗪-1-基)-5-[[(1R，2S)-2-(4-氟苯基)-环丙基]氨基]-1-氧代戊烷-2-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酰胺(化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20160816 US 62/375,7281.一种用于制备N-[2S)-1-(4-(甲基)哌嗪-1-基)-5-[[(1R，2S)-2-(4-氟苯基)-环丙基]氨基]-1-氧代戊烷-2-基]-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯甲酰胺(化合物7)的方法，所述方法包括：



在还原胺化条件下使(1R，2S)-2-(4-氟苯基)环丙烷-1-胺(化合物9)与化合物6反应。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述还原胺化条件包括使化合物9与化合物6在硼氢化物还原剂的存在下反应。


3.如权利要求2所述的方法，其中所述硼氢化物还原剂为NaBH4。


4.如权利要求3所述的方法，其中所述反应在包含低级原醇的溶剂中进行。


5.如权利要求4所述的方法，其中所述低级原醇为甲醇。


6.如权利要求4所述的方法，其中所述低级原醇为共溶剂混合物的一部分。


7.如权利要求6所述的方法，其中所述共溶剂混合物包含甲醇和四氢呋喃。


8.如权利要求7所述的方法，其中将NaBH4添加到化合物6和化合物9在甲醇和四氢呋喃的混合物中的已冷却到-5℃±5℃的混合物中。


9.如权利要求8所述的方法，其中分批添加所述NaBH4，同时将反应混合物的温度维持在低于22℃。


10.如权利要求9所述的方法，其中至少分5批，两批之间至少间隔15分钟添加所述NaBH4。


11.如权利要求9所述的方法，所述方法还包括在完成分批添加NaBH4之后，在20℃±5℃下搅拌所述反应混合物。


12.如权利要求11所述的方法，其中将所述反应混合物在20℃±5℃下搅拌至少1小时。


13.如权利要求12所述的方法，其中将所述反应混合物在20℃±5℃下搅拌至少3小时。


14.如权利要求13所述的方法，所述方法还包括以下步骤：
a)搅拌所述反应混合物，直到通过HPLC分析确定化合物7以至少75％的面积百分比存在为止；
b)通过添加饱和氯化铵，将所述反应混合物淬灭；以及
c)过滤并浓缩所得的混合物。


15.如权利要求7所述的方法，其中将NaBH4添加到化合物6和化合物9在甲醇和四氢呋喃的混合物中的已冷却到-10℃±0.5℃的混合物中。


16.如权利要求15所述的方法，其中分批添加所述NaBH4，同时将反应混合物的温度维持在-10℃±0.5℃。


17.如权利要求16所述的方法，其中至少分5批，两批之间至少间隔15分钟添加所述NaBH4。


18.如权利要求17所述的方法，所述方法还包括在完成分批添加NaBH4之后，在20℃±5℃下搅拌所述反应混合物。


19.如权利要求18所述的方法，其中将所述反应混合物在20℃±5℃下搅拌至少1小时。


20.如权利要求19所述的方法，其中将所述反应混合物在20℃±5℃下搅拌至少3小时。


21.如权利要求20所述的方法，所述方法还包括以下步骤：
a)通过添加饱和氯化铵，将所述反应混合物淬灭；以及
b)过滤并浓缩所得的混合物。


22.一种用于制备化合物6的方法，所述方法包括：



使硫酯化合物5与硅烷还原剂反应，以生成醛化合物6。


23.如权利要求22所述的方法，其中所述硅烷还原剂为三乙基硅烷。


24.如权利要求22所述的方法，所述方法还包括钯碳。


25.如权利要求22所述的方法，其中所述反应在包含冰醋酸的溶剂中进行。


26.如权利要求25所述的方法，其中所述反应在包含冰醋酸和四氢呋喃的溶剂混合物中进行。


27.如权利要求26所述的方法，所述方法包括将三乙基硅烷添加到化合物5和钯碳在四氢呋喃和冰醋酸中的混合物中。


28.如权利要求27所述的方法，所述方法包括将三乙基硅烷添加到化合物5和钯碳在四氢呋喃和冰醋酸中的混合物中，其中所述混合物已冷却到5℃±5℃。


29.如权利要求28所述的方法，其中所述三乙基硅烷经至少30分钟添加。


30.如权利要求29所述的方法，所述方法还包括在添加三乙基硅烷后，经约1.5小时让反应混合物升温至约20℃。


31.如权利要求30所述的方法，所述方法还包括以下步骤：
a)搅拌所述反应混合物，直到通过HPLC分析确定化合物5以小于5％的面积百分比存在为止；
b)过滤并浓缩所得的混合物。
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【专利技术属性】
技术研发人员：A·E·塔珀，C·切拉卡，A·G·罗梅罗，J·M·迈考尔，T·钱塞勒，JX·陈，XM·陈，H·赵，B·比奥拉托，E·C·A·布罗特，Z·李，X·廖，
申请(专利权)人：伊美格生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US