用于治疗疾病的KDM1A抑制剂制造技术

本文披露了新化合物和组合物以及其作为药品用于治疗疾病的应用。还提供了用于治疗如急性髓细胞性白血病等疾病的在人类或动物受试者中抑制KDM1A的方法、增加γ球蛋白基因表达的方法、以及诱导癌细胞分化的方法。

KDM1A inhibitors for the treatment of diseases

This article has disclosed new compounds and compounds and their applications as drugs for the treatment of diseases. It also provides methods for inhibiting KDM1A in human or animal subjects, such as acute myeloid leukemia, increasing gamma globulin gene expression and inducing differentiation of cancer cells.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病的KDM1A抑制剂本申请要求于2015年2月12日提交的美国临时申请号62/115,474优先权的权益，将其披露内容通过引用以其全文特此结合(就像本文所写)。本披露涉及新化合物和组合物以及其作为药物制剂用于治疗疾病的用途。抑制酶KDM1A(又称为赖氨酸特异性脱甲基化酶1、LSD1、含黄素的含胺氧化酶结构域的蛋白、AOF2、BRAF35-HDAC复合物蛋白BHC110、FAD-结合蛋白BRAF35-HDAC复合物)可改变细胞中的基因表达，所述改变足以恢复这些细胞的固有生理学功能或恢复组织、器官或患者整体的固有生理学功能。这可通过增强病理上沉默的一个基因或多个基因的转录(例如，如在一些癌细胞以及遗传病的情况下)或通过减弱参与病理状态的一个基因或多个基因的转录来实现。如此，抑制KDM1A可用于治疗疾病，如癌症，以及遗传病，如威尔逊病、心肌病和血红蛋白病。通过将RNA聚合酶II转录装置募集至DNA模板来调节基因表达。这个大的多蛋白复合物达到DNA转录起始处或附近并且行进通过基因的整个编码区的可能性部分地由被称为启动子和增强子的特异性DNA序列、对在转录起始附近处DNA序列的修饰、结合至DNA的蛋白以及DNA模板本身的拓扑结构所确定。增加蛋白编码基因的RNA合成可能性的因子被称为转录因子，这些转录因子中的一些参与所有蛋白编码基因的转录，并且其中的一些特异性转录个别基因。转录控制的一个主要机制由限制转录调节区对能启动或完成转录的蛋白的物理可及性组成；结合至启动子或增强子DNA序列的蛋白可阻挡活化因子使其无法结合这些DNA序列，导致更少的转录起始或经活化的行进性RNA聚合酶复合物的更少的延伸。同样，不允许模板DNA充分地解开以允许RNA聚合酶在所述模板上稳定行进的拓扑约束也用于限制转录速率。影响使用DNA模板进行体内RNA合成的最重要的一般因子是组蛋白的修饰，这些修饰控制除其他因子之外的用于转录的DNA模板的拓扑结构以及RNA聚合酶复合物对其的可及性。组蛋白的小家族-H2A、H2B、H3以及H4-组合以产生称为组蛋白八聚体的支架，在其上DNA沿着DNA的长度被空间地以及拓扑地组织成称为核小体的整齐的重复结构。组蛋白、其他蛋白、各种RNA以及DNA的集合体被称为染色质。DNA和组蛋白均以这种方式被化学修饰，以吸引以及结合或排斥其他具有增强或抑制转录效果的蛋白。DNA以及相关RNA和影响转录和复制调节的蛋白的修饰称为表观遗传的，所述转录和复制调节不涉及规范的DNA碱基的取代。这些表观遗传影响涉及四种DNA碱基本身的可逆化学修饰或对于染色质蛋白以及与DNA相关的RND的翻译后化学改变。这些表观遗传过程可在使基因表达激活或沉默中发挥举足轻重的作用；此外，表观遗传修饰可维持生物体的一生或可响应于起源于细胞内或细胞外的特异性生物化学信号进行动态改性。这些染色质改变能很快发生或非常稳定，例如在基因表达的激素诱导过程中，位于特定基因座处的染色质结构可在几秒钟内根本性地改变以允许最高的转录，或染色质结构可被修饰以完全抑制基因表达，染色质的这种状态可以稳定地维持多次细胞分裂并且甚至可以跨代。位于5’位置处的胞嘧啶的甲基化是常见的DNA碱基修饰，这种修饰进而被最经常与转录阻遏相关的一类蛋白识别。类似地，对组蛋白进行化学修饰，但具有较为多种多样的化学加合物，每种加合物单独或组合增强或抑制附近基因的转录。这些组蛋白修饰尤其包括甲基化、乙酰化、苏素化、磷酸化、泛素化、以及豆蔻酰化，它们被其他染色质相关蛋白识别，这些蛋白进而影响转录速率以及DNA复制。基因表达的动态以及相关染色质的状态暗示组蛋白修饰不是永久的，而是根据在个体发育、成年人生命以及环境的变化影响过程中的特定时间所述细胞对于特定基因产物的需求进行添加以及去除。实际上，组蛋白的特异性化学修饰是各自由作用于特异位点的多种类别的酶完成。这些组蛋白修饰酶类转而经受严格调节。这些酶类可潜在地被化合物靶向，这些化合物抑制这些酶的活性，结果是在治疗学的意义上改变基因表达。现在已知组蛋白甲基化的状态变化在细胞周期和生长的正常调节、对DNA损伤和应激的响应、以及产前发育(包括分化)中都发挥关键作用。病理状态(如癌症)与改变的组蛋白修饰模式以及调节异常的组蛋白修饰酶类(包括染色质修饰酶类)相关。严密地调节组蛋白修饰的需要被组蛋白甲基化状态与人类发病(包括衰老)的关联所证实。组蛋白甲基化可出现在以下三种碱性氨基酸残基中的任何一种上-赖氨酸(K)、精氨酸(R)、以及组氨酸(H)。组蛋白H3的4(H3K4)、9(H3K9)、27(H3K27)、36(H3K36)以及79(H3K79)位处的赖氨酸上的甲基化是研究最充分的影响基因表达的组蛋白修饰之一。组蛋白H3上位置4(H3K4me3)处赖氨酸三甲基化是通常与基因表达激活相关的组蛋白标记，而H3K9me1或H3K27me3与基因转录的抑制相关。H3K4me1与基因转录的DNA增强子相关，而H3K4me3与基因启动子活性相关。同样，H3K4上甲基基团的缺失与基因表达的抑制相关。因此，在H3K4上添加以及去除甲基基团构成基因转录开关。还显而易见的是，可以用单-、二-或三甲基基团修饰赖氨酸，每种修饰通过吸引识别所述位点处那些特异甲基化修饰的不同蛋白而具有不同的生物效应。组蛋白甲基化状态调整的一个关键方面是将甲基转移酶和脱甲基化酶募集至特定的基因位点。DNA序列特异性结合蛋白，包括转录因子，是通过集聚蛋白质复合物负责该募集的一类蛋白，这些蛋白质复合物结合那些甲基转移酶。仔细研究过的实例是黑腹果蝇三空腔结构蛋白质组(trithroraxgroup)(TrxG)反应元件(TRE)，这些反应元件通过识别TREDNA序列的转录因子将H3K4甲基转移酶TRX募集至特定基因。这些组蛋白甲基化标记被不同蛋白中的甲基-结合结构域识别；这些结构域包括PHD指、WD40、和锚蛋白重复序列、CW和PWWP结构域、以及蛋白质的Royal超家族。这些蛋白进而决定哪些另外的活性被募集到染色质位点以及最终地决定在给定的基因座处的转录状态。实际上，取决于哪个甲基识别蛋白结合标记的组蛋白，同样的甲基-赖氨酸修饰对转录可具有相反作用。H3K4me2和H3K4me3与转录激活相关，但是当与含PHD-结构域的辅阻抑蛋白生长抑制因子家族成员2(ING2)结合时，相关组蛋白去乙酰化酶复合物稳定从而抑制基因表达。因而，这些识别甲基-赖氨酸组蛋白修饰的效应蛋白显著影响转录活性的水平。有选择地通过修饰染色质的状态以改变基因表达的能力允许一种新颖的治疗策略以诱导或抑制基因的表达，这可以提供益处，特别是对以下基因：其表达被病理机制抑制(如某些癌症的情况)，或其被生理机制抑制但其去抑制可以在表型上抑制具有互补功能的旁系同源基因中的突变。由于基因复制，基因组中许多基因是基因家族的成员。这些基因被称为彼此的旁系同源物。基因复制后，两个基因的表达模式将以不同的方式演变以部分地控制基因剂量的影响。基因复制后，由自然发生的突变引起的随机遗传漂变和随后的核苷酸序列的选择通常首先在重复基因的非编码区观察到，通常在转录调节区域。调节序列中的DNA改变可以影响基因表达的任何或所有方面：表达的量级、它的发展时间、受细本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式IV的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.12 US 62/115,4741.一种具有化学式IV的化合物：或其盐、多晶型物、或溶剂化物，其中：Y选自键、NR4a、O、C(O)NH、NHC(O)、S、SO2、CHOH、以及CH2；Z选自键、NR4b、O、C(O)NH、NHC(O)、S、SO2、以及CH2；m选自0、1、2、3、4、和5；n选自0、1、2、和3；R1和R2各自独立地选自烷基、氨基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基、联苯、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、以及杂环烷基烷基，并且R1和R2连同它们附接的氮一起形成含氮杂环烷基或杂芳基环，所述含氮杂环烷基或杂芳基环可任选地被0和3个之间的R6基团取代；R4a和R4b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、以及环烷基；R5选自芳基以及杂芳基，所述基团中的任意基团可任选地被0和3个之间的R6基团取代；R6a选自杂芳基、氰基、和S(O)2N(CH3)2；每个R6独立地选自氢、卤素、烷基、烷基磺酰基芳基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代芳基、烷氧基芳基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、氰基、烷氧基、烷氧基芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氧代、COR7、SO2R7、NHSO2R7、NHSO2NHR7、NHCOR7、NHCONHR7、CONHR7、以及CONR7R8；并且R7和R8独立地选自氢、芳基、和低级烷基；或R7和R8可以一起形成含氮杂环烷基或杂芳基环，所述含氮杂环烷基或杂芳基环可任选地被低级烷基取代。2.如权利要求1所述的化合物，其中Z是NR4b。3.如权利要求2所述的化合物，其中R4b选自甲基以及氢。4.如权利要求3所述的化合物，其中R4b是氢。5.如权利要求4所述的化合物，其中所述烷基，不论其本身还是作为另一个非环状取代基的指定部分，是C1-C8烷基。6.如权利要求5所述的化合物，其中m是0；Y是CH2；并且n选自0、1、和2。7.如权利要求6所述的化合物，其中n是2。8.如权利要求5所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自烷基、氨基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基烷基、以及杂芳基，并且R1和R2连同它们附接的氮一起形成含氮杂环烷基或杂芳基环，所述含氮杂环烷基或杂芳基环可任选地被0和3个之间的R6基团取代。9.如权利要求8所述的化合物，其中由R1和R2连同它们附接到其上的氮一起形成的含氮杂环烷基或杂芳基环含有3至8个原子。10.如权利要求9所述的化合物，其中R1和R2一起形成含氮杂环烷基，所述含氮杂环烷基可任选地被0和3个之间的R6基团取代。11.如权利要求10所述的化合物，其中所述含氮杂环烷基任选地被0和3个之间的R6基团取代，所述R6基团选自烷基、卤素、CONH2、SO2CH3、氰基、螺-杂环烷基、以及氧代。12.如权利要求10所述的化合物，其中所述含氮杂环烷基选自：13.如权利要求12所述的化合物，其中所述含氮杂环烷基选自：14.如权利要求13所述的化合物，其中所述含氮杂环烷基是：15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中每个R6a选自氰基、S(O)2N(CH3)2、16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5是苯基，所述苯基可任选地被0和3个之间的R6基团取代。17.如权利要求5所述的化合物，其中R5是：其中R6b选自卤素、羟基、和甲氧基。18.如权利要求17所述的化合物，其中R6b选自氟、甲氧基、和羟基。19.如权利要求18所述的化合物，其中R6b是氟。20.如权利要求1所述的具有化学式V的化合物：或其盐、多晶型物、或溶剂化物，其中：R1和R2各自独立地选自烷基、氨基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基、联苯、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、以及杂环烷基烷基，并且R1和R2连同它们附接的氮一起形成含氮杂环烷基或杂芳基环，所述含氮杂环烷基或杂芳基环可任选地被0和3个之间的R6基团取代；R4a选自氢、烷基、烯基、炔基、以及环烷基；R6a选自杂芳基、氰基、和S(O)2N(CH3)2；每个R6和R6b独立地选自氢、卤素、烷基、烷基磺酰基芳基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代芳基、烷氧基芳基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、氰基、烷氧基、烷氧基芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氧代、COR7、SO2R7、NHSO2R7、NHSO2NHR7、NHCOR7、NHCONHR7、CONHR7、以及CONR7R8；并且R7和R8独立地选自氢、芳基、和低级烷基；或R7和R8可以一起形成含氮杂环烷基或杂芳基环，所述含氮杂环烷基或杂芳基环可任选地被低级烷基取代。21.如权利要求20所述的化合物，其中R4b选自甲基以及氢。22.如权利要求21所述的化合物，其中R4b是氢。23.如权利要求22所述的化合物，其中每个R6a选自氰基、24.如权利要求20-23中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自烷基、氨基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基烷基、以及杂芳基，并且R1和R2连同它们附接的氮一起形成含氮杂环烷基或杂芳基环，所述含氮杂环烷基或杂芳基环可任选地被0和3个之间的R6基团取代。25.如权利要求24所述的化合物，其中由R1和R2连同它们附接到其上的氮一起形成的含氮杂环烷基或杂芳基环含有3至8个原子。26.如权利要求25所述的化合物，其中R1和R2一起形成含氮杂环烷基，所述含氮杂环烷基可任选地被0和3个之间的R6基团取代。27.如权利要求26所述的化合物，其中所述含氮杂环烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：小休·扬·林霍夫，J·M·迈考尔，M·克莱尔，卡珊德拉·西拉卡，艾米·E·塔珀，
申请(专利权)人：伊美格生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US