矿化氟化物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于矿化牙表面尤其是牙齿釉质的组合物。还提供了使由龋齿、牙齿腐蚀和氟中毒引起的牙齿釉质中矿化不全性损伤(包括亚表面损伤)矿化的方法。

Mineralized fluorides composition

The invention relates to a composition for the surface of a mineralized tooth, especially the enamel of a tooth. It also provides a method for mineralization of dental enamel caused by dental caries, tooth corrosion and fluorosis, including subsurface damage.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】矿化氟化物组合物
本专利技术涉及用于包括矿化牙表面(尤其是牙齿釉质)的用途的组合物。还提供了矿化由包括龋齿、牙齿腐蚀和氟中毒的各种方式引起的牙齿釉质中矿化不全性损伤(hypomineralizedlesion)(包括亚表面损伤(次表面损伤，subsurfacelesion))的方法。相关申请的交叉引用本申请要求来自申请号为2014905281的澳大利亚临时专利申请的优先权，该澳大利亚临时专利申请的全部公开内容通过引用并入本文。
技术介绍
矿化不全性损伤的常见原因是龋齿和氟中毒。由牙齿硬组织的脱矿(去矿化，demineralization)造成的龋齿通常是由于饮食糖分被牙菌斑牙齿致病细菌发酵。龋齿仍是主要的公众健康问题。此外，修复的牙齿表面在修复边缘周围可能易患进一步的龋齿。虽然在大部分发达国家中通过使用氟化物，龋齿的流行已经减少，但是该疾病仍旧是主要的公众健康问题。牙侵蚀症或牙齿腐蚀是由饮食或回流的酸造成的牙齿矿物质损失。牙齿过敏症起因于由保护性矿化层牙骨质的损失造成的暴露的牙本质小管。牙结石是磷酸钙矿物质在牙齿表面上的有害堆积。因此，所有这些病症：龋齿、牙侵蚀症、牙齿过敏症和牙结石，均与磷酸钙水平不平衡有关。釉质氟中毒(斑点)已经被认识将近一个世纪了，然而，直到1942年，才确定氟化物的病原学作用。氟中毒的特征外观可以与其他釉质失调区别开。釉质的氟斑(fluorotic)损伤(FLE)的临床特征表现为从沿着釉面横纹的细小不透明的线到白垩色、白色的釉质的连续变化。氟斑损伤中相当高度矿化的釉质外表面和矿化不全的亚表面的存在刺激了初期釉质“白斑”龋性损伤。随着严重性增加，涉及损伤的釉质深度和矿化不全程度两者均增加。氟中毒的发展高度依赖于氟化物暴露的计量、持续时间和时机，并且被认为与升高的血清氟化物浓度有关。白垩色“白斑”损伤也可以形成在儿童正在发育的牙齿上，诸如，在用抗生素治疗或发烧之后。这样的损伤表明牙齿釉质矿化不全(即，过少矿化)的区域。取决于损伤严重性，氟中毒已经通过外部釉质的修复性替换或微磨损来临床管控。这些治疗并不令人满意，因为它们涉及牙齿组织的修复或移除。符合期望的是一种会使矿化不全的釉质矿化以产生自然的外观和结构的治疗。酪蛋白磷酸肽与无定形磷酸钙的特定复合物(“CPP-ACP”，作为RecaldentTM在商业上可获得的)已经显示在体外和原位再矿化釉质亚表面损伤(Reynolds，1998；Shen等人，2001；Reynolds等人，2003)。墨尔本大学名下的WO98/40406(其内容通过引用全部并入本文)描述了已经在碱性pH下制备的酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙复合物(CPP-ACP)和CPP稳定化的无定形磷酸氟化钙(calciumfluoridephosphate)复合物(CPP-ACFP)。这样的复合物已经显示防止釉质脱矿并促进动物和人原位龋齿模型中釉质亚表面损伤的再矿化(Reynolds,1998)。改进的酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙复合物(CPP-ACP)和CPP稳定化的无定形磷酸氟化钙复合物(CPP-ACFP)也已经描述在WO2006/056013和WO2006/135982中，其包括在5至6.5的pH下形成的优选的复合物。在形成复合物中有效的CPP均是如此，无论它们是否是全长酪蛋白的一部分。在全长酪蛋白的胰蛋白酶消化之后可以被分离的活性物(CPP)的实例已经在美国专利5,015,628号中详细说明，并且包括肽Bosαs1-酪蛋白X-5P(f59-79)、Bosβ-酪蛋白X-4P(f1-25)、Bosαs2-酪蛋白X-4P(f46-70)和Bosαs2-酪蛋白X-4P(f1-21)。WO2010/068359描述了用至少一种糖醇和/或至少一种甘油磷酸化合物处理磷酸钙颗粒。存在提供对矿化不全性损伤改进或替代的治疗的需求。说明书中对任何现有技术的引用不被认为，且不应当被认为是承认或任何形式的暗示该现有技术形成澳大利亚或任何其他管辖范围中的公知常识的一部分，或者该现有技术可以被合理地认为是被本领域技术人员确定为、理解为和认为相关的。
技术实现思路
在一方面，本专利技术提供包括使牙表面或亚表面与单氟磷酸钙和矿化剂接触的矿化牙表面或亚表面的方法。单氟磷酸钙(本文中也称为CaMFP或CaFPO30)可以以下文中概述的量存在或提供。举例来说，单氟磷酸钙可以以约200ppm至5000ppmF存在于本专利技术的组合物中或用于本专利技术的方法中。如下文进一步解释的，用ppm指明氟化物含量是常见的——因为每个CaMFP具有一个氟离子(fluoride)，相同的量度方法是适当的。在优选的实施方式中，单氟磷酸钙是以约200ppm至约3000ppmF、400ppm至约1500ppmF或约1000ppm至1450ppmF的量存在。在另外的优选的实施方式中，单氟磷酸钙是以约高于500、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500ppmF的量存在。优选地，矿化剂是稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)。牙表面优选地是牙釉质。在一个实施方式中，牙齿亚表面是釉质中的损伤部位，诸如由龋齿、牙侵蚀症或氟中毒引起的损伤。ACP和ACFP可以在治疗浓度下沉淀，所以优选地ACP和/或ACFP是磷酸肽(PP)稳定化的。优选地，磷酸肽(如下文所定义的)是酪蛋白磷酸肽。优选地，ACP或ACFP是酪蛋白磷酸肽稳定化的ACP或ACFP复合物形式的。在优选的实施方式中，磷酸肽稳定化的无定形磷酸钙(ACP)或无定形磷酸氟化钙(ACFP)复合物具有紧密结合的钙和松散结合的钙，其中该复合物中松散结合的钙少于在7.0的pH下形成的ACP或ACFP复合物中紧密结合的钙。可选地，ACP或ACFP主要是碱性形式的。在优选的实施方式中，稳定化的ACP或ACFP复合物中的钙离子含量是在每摩尔PP约30至100摩尔钙的范围内。更优选地，钙离子含量是在每摩尔PP约30至约50摩尔钙的范围内。在如本文所描述的任意方面或实施方式中，稳定化的ACP和/或ACFP可以是在具有附加钙盐(例如，乳酸盐、碳酸盐、磷酸盐、氯化物等)的制剂中。典型地，制剂包括PP稳定化的ACP和/或ACFP复合物连同按重量计至少等量的可溶磷酸钙。优选地，ACP相(存在状态，phase)主要是碱性相，其中ACP主要包括种类Ca2+、PO43-和OH-。ACP的碱性相可以具有通式[Ca3(PO4)2]x[Ca2(PO4)(OH)]，其中x≥1。优选地x＝1-5。更优选地，x＝1。优选地，该式的两种组分以等比例存在。因此，在一个实施方式中，ACP的碱性相具有式Ca3(PO4)2Ca2(PO4)(OH)。优选地，ACFP相主要是碱性相，其中ACFP主要包括种类Ca2+、PO43-和F-。ACFP的碱性相可以具有通式[Ca3(PO4)2]x[Ca2(PO4)F]y，其中当y＝1时x≥1，或者当x＝1时y≥1。优选地，y＝1且x＝1-3。更优选地，y＝1且x＝1。优选地，该式的两种组分以等比例存在。因此，在一个实施方式中，ACFP的碱性相具有式Ca3(PO4)2Ca2(PO4)F。在一个实施方式中，ACP复合物主要由磷酸肽、钙离子、磷酸根离子和氢氧根离子以及水组成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于矿化牙表面或亚表面的组合物，包括单氟磷酸钙和矿化剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.24 AU 20149052811.一种用于矿化牙表面或亚表面的组合物，包括单氟磷酸钙和矿化剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述单氟磷酸钙的量是约200ppm至约5000ppmF。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述单氟磷酸钙的量是约400ppm至约1500ppmF。4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述单氟磷酸钙的量是约1000ppm至约1450ppmF。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述矿化剂是稳定化的无定形磷酸钙(ACP)和/或无定形磷酸氟化钙(ACFP)。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物选自由牙膏、牙粉、液体洁齿剂、漱口剂、口腔清洗剂、口腔喷雾剂、涂剂、牙科粘固剂、含片、口香糖、锭剂、牙科糊剂、牙龈按摩霜、含漱片剂、乳制品和其他食品组成的组。7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物是牙膏。8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物是涂剂。9.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物是牙科粘固剂。10.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物是漱口剂。11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，所述组合物用...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克·查尔斯·雷诺兹，
申请(专利权)人：墨尔本大学，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU