将化合物氟化的方法技术

如下制备氟化的芳基或杂芳基底物的方法：将季铵氰化物和取代有至少一个氯、溴、磺酰基、或硝基的芳基或杂芳基底物混合，从而得到混合物，和将所述混合物和六氟苯混合，从而得到所述氟化的底物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年11月12日提交的美国临时专利申请61/902,979和2014年4月28日提交的美国临时专利申请61/985,224的权益，其整个公开内容明确通过参考并入本申请。
本申请总地涉及将芳基或杂芳基化合物氟化的方法以及氟化的化合物。
技术介绍
氟化的有机分子越来越多地用于生命科学行业。氟取代基的存在可能对化合物的生物学性质具有正面作用。因此，将化合物氟化的合成技术是重要的关注领域。芳基和杂芳基底物的选择性氟化是一个具有挑战性的合成问题。例如，单氯取代和二氯取代的吡啶甲酸酯难以氟化且需要较昂贵的金属氟化物(例如，氟化铯(CsF))来产生可接受的收率。在使用氟化钾的Halex(卤素交换)条件下，化学收率通常相当低(<20％)。而且，Halex条件通常需要相转移催化剂、高沸点溶剂、和高温。这样的条件可能会阻碍在很多系统中使用Halex条件。四丁基氟化铵(TBAF)已经用作高亲核性氟离子源来氟化众多底物。该试剂通过用六氟苯在溶剂中和在无水条件下处理四丁基氰化铵来制备。所得TBAF(即，TBAFanh或TBAF*)然后可用于氟化某些底物。参见DiMagno et al.J.Am.Chem.Soc.2005，127，2050–2051；DiMagno et al.Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，2720–2725。尽管TBAF*已经成功用于某些系统，但其仍具有限制，例如对于难以氟化底物如氯吡啶、尤其是6-芳基吡啶甲酸酯家族具有差的选择性和反应性。其它限制包括对于每批反应必须预先形成TBAF*，而且仅在DMSO中证实可以氟化。需要将化合物氟化的新型方法，本申请公开的方法和化合物
解决了这些和其它的需求。
技术实现思路
本申请公开的主题内容涉及制备组合物的方法以及组合物本身。具体地，本申请公开的主题内容总地涉及将芳基或杂芳基化合物氟化的方法以及涉及氟化的化合物。在某些具体方面，本申请公开了制备氟化的芳基或杂芳基底物的方法，该方法包括：将季铵氰化物、和取代有至少一个氯、溴、磺酰基、或硝基的芳基或杂芳基底物混合，从而得到混合物。将混合物与六氟苯混合，从而得到氟化的底物。在公开的方法中，可以将季铵氰化物与芳基或杂芳基底物在溶剂存在下混合，或者可供选择地或另外地，可以在溶剂存在下将六氟苯与混合物混合。甚至可以在将混合物与六氟苯混合之前，将溶剂添加到混合物中。公开的方法的一个优点是，一个或多个步骤可以在室温或接近室温进行，且反应的选择性相对较高。公开的方法特别适用于氟化具有式IA或IB的杂芳基底物：其中A为Cl，Br，SO2R3，或NO2；B为H，Cl，Br，SO2R3，或NO2；C为H，Cl，Br，SO2R3，或NO2；R1为H，CN，或CO2R3，其中R3各自彼此独立地为任选取代的C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，杂环烷基，杂芳基，环烷基，或芳基；R2为H，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基。这样的底物特别难以氟化。公开方法在具有式IA或IB的底物情况下的所得产物之一是具有式IIA或IIB的化合物其中D是如上文限定的B，或F；G是如上文限定的B，或F。由式IIA或IIB表示的公开的产物通常以比二氟化的或对位氟化的产物高的收率获得，表明本申请公开的氟化方法相对而言具有选择性。在其它方面，本申请公开的主题内容涉及制备氟化的杂芳基底物的方法，所述方法包括将季铵氰化物、六氟苯、溶剂、和具有式IA或IB的杂芳基底物混合，其中A为Cl，Br，SO2R3，或NO2；B为H，Cl，Br，SO2R3，或NO2；C为H，Cl，Br，SO2R3，或NO2；R1为H，CN，或CO2R3，其中R3各自彼此独立地为任选取代的C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，杂环烷基，杂芳基，环烷基，或芳基；R2为H，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基。再在其它方面，本申请公开的主题内容涉及通过本申请公开的方法制备的产物。再在其它方面，本申请公开的主题内容涉及氟化的化合物，例如通过公开的方法制备的那些。本申请公开的主题内容的其它优点一部分将在以下说明书和附图中陈述，一部分基于说明书是显而易见的，或者可以通过以下所述方面的实践得知。借助于所附权利要求中特别之处的要素及组合将容易理解和获得以下所述的优点。应该理解，上述
技术实现思路
和以下具体实施方式都仅是示例性的和说明性的，而不具有限制性作用。附图说明结合到本说明书中并且构成本说明书一部分的附图说明了以下描述的几个方面。图1是图表，显示用预先形成的TBAF*氟化模型底物DS-2。具体实施方式通过参照所公开的主题内容的具体方面以及本申请包括的实施例和附图的以下详述，可以更容易理解本申请所述的材料、化合物、组合物、制品和方法。在公开和描述本专利技术的材料、化合物、组合物、和方法之前，应该理解以下描述的方面不限于具体的合成方法或具体的试剂，其理所当然是可以变化的。也应该理解，本申请使用的技术仅针对描述特定方面的目的，而不意在进行限制。此外，在整个说明书中，参考了各种公开文献。这些公开文献的公开内容完全通过参考并入本申请，以便于更充分地描述本申请公开主题所属领域
的状态。针对参考文献中包含的内容，公开的参考文献也独立且明确地通过参考并入本申请，其中在所述参考文献的相应句子中讨论所述内容。一般定义在说明书中和在所附权利要求中，将参考多个术语，限定这些术语具有以下含义：在整个说明书和权利要求中，词语“包含”以及其它形式的该词语例如“包含”和“包含”表示包括但不限于、且不意在排除，例如，其它添加剂、组分、整数、或步骤。如说明书和所附权利要求书所使用，除非上下文明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“这个”包括复数指代物。因此，例如，对“一种组合物”的指代包括两种或更多种这样的组合物的混合物，对“该化合物”的指代包括两种或更多种这样的化合物的混合物，对“一种试剂”的指代包括两种或更多种这样的试剂的混合物，以此类推。“任选的”或“任选地”表示，后面所述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且叙述中包含事件或情形发生以及不发生的实例。范围可以在本申请中表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表述这样的范围时，另一方面(another aspect)包括从一个特定值和/或至另一个特定值。同样地，当通过在前面使用“约”将数值表示为近似值时，应该理解的是，该特定值形成另一方面。化学定义本申请使用的术语“取代的”意在包括有机化合物的所有可行的取代基。广义方面，可行的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、支化和非支化的、碳环和杂环的、以及芳族和非芳族的取代基。说明性的取代基包括，例如，以下描述的那些。对于适当的有机化合物，可行的取代基可以是一个或多个，并且相同或不同。针对本申请的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子价态的本申请所述有机化合物的任何可行取代基。该公开内容不以任何方式由有机化合物的可行的取代基限制。同样，术语“取代”或“取代有”包括下述隐含条件，即这样的取代符合取代的源自和取代基的允许化合价，并且取代可得到稳定的化合物，例如，不会自发经历例如通过重排、环化、消除等发生的本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备氟化的芳基或杂芳基底物的方法，包括：(a)将季铵氰化物和取代有至少一个氯、溴、磺酰基、或硝基的芳基或杂芳基底物混合，从而得到混合物；和(b)将六氟苯和所述混合物混合，从而得到所述氟化的芳基或杂芳基底物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.12 US 61/902,979;2014.04.28 US 61/985,2241.制备氟化的芳基或杂芳基底物的方法，包括：(a)将季铵氰化物和取代有至少一个氯、溴、磺酰基、或硝基的芳基或杂芳基底物混合，从而得到混合物；和(b)将六氟苯和所述混合物混合，从而得到所述氟化的芳基或杂芳基底物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述季铵氰化物是四丁基氰化铵。3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其中所述季铵氰化物是四甲基氰化铵。4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述季铵氰化物选自四己基氰化铵，四戊基氰化铵，四丙基氰化铵，四乙基氰化铵，三丁基(甲基)氰化铵，三丁基(乙基)氰化铵，苄基三甲基氰化铵，二(三苯基膦烯)氰化铵，三乙基(甲基)氰化铵，和三甲基(乙基)氰化铵，二甲基吡咯烷氰化物和二乙基吡咯烷氰化物。5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述季铵氰化物和所述芳基或杂芳基底物在溶剂存在下混合。6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述六氟苯和所述混合物在溶剂存在下混合。7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其还包括在将所述混合物与六氟苯混合之前，将溶剂添加到所述混合物中。8.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其中所述溶剂是极性非质子溶剂。9.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其中所述溶剂是以下的一种或多种：二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氢呋喃，环丁砜，或其氘代类似物。10.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其中所述溶剂是乙腈或其氘代类似物。11.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其中所述溶剂是二甲基亚砜或其氘代类似物。12.根据权利要求5-11任一项所述的方法，其中针对每当量的所述芳基或杂芳基底物，使用约0.5至约5当量的所述溶剂。13.根据权利要求1-12任一项所述的方法，其中所述季铵氰化物和所述芳基或杂芳基底物在接近室温混合。14.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中所述六氟苯和所述混合物在接近室温混合。15.根据权利要求1-14任一项所述的方法，其中针对每当量的所述芳基或杂芳基底物，使用约0.5至约10当量...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·艾伦，M·桑福德，D·布兰德，
申请(专利权)人：美国陶氏益农公司，密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US