用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的溶血‑二酰基甘油基三甲基高丝氨酸(lyso‑DGTS)或其衍生物，并且进一步提供了特别此类溶血‑DGTS衍生物。

Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的组合物和方法
本专利技术提供了用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的药物组合物和方法。
技术介绍
动脉粥样硬化是一种多因素疾病，且是心脏病发作、中风和外周血管疾病的常见原因，它们一起被称为“心血管疾病”(CVD)。动脉粥样硬化性CVD是一种以脂质和化合物在动脉壁内沉积为特征的病理过程，被认为是西方世界发病率和死亡率的主要原因。使用3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)降低低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇已成为降低心血管风险的策略的组成部分。然而，他汀类使CVD风险降低不超过40％，并且它们具有一些副作用，例如肌肉疼痛和损伤、肝脏问题、消化问题、皮疹或潮红、血糖升高以及记忆丧失或混乱。高密度脂蛋白(HDL)的调节由于其抗动脉粥样硬化性质而成为降低CVD风险的替代策略，例如胆固醇逆向转运(Khera等人，2011；Miller等人，1985)、抗氧化剂、消炎药(Barter等人，2007)、抗凋亡、血管舒张和细胞保护作用以及内皮功能改善。在过去的几年中，越来越多的证据来自流行病学数据、动物研究和临床试验，其支持HDL作为降低他汀类治疗的高危患者的残留心血管风险的下一个靶标(Zakiev等人，2017)。然而，HDL-胆固醇(HDL-C)水平升高将导致CVD风险降低的假设尚未得到真正证实。开发用于增加血液HDL水平的方法不能降低CVD风险。例如，尽管血液HDL胆固醇水平增加了72％，但由于过量的不良事件和无效性而终止了使用胆固醇酯转移蛋白抑制剂的临床试验。烟酸和布酸(fabricacid)衍生物会增加HDL胆固醇水平，但将这些增加与临床风险降低联系起来是有问题的。相反，最近的研究表明，重点应该在于改善HDL功能(HDL“质量”)，其真实地反映HDL的实际有益效果并负责HDL的实际有益效果，而不是增加HDL-C水平(HDL-C“数量”)(Santos-Gallego等人，2015；Zheng等人，2012；Pirillo等人，2013)。HDL包含脂蛋白种类的异质家族，其在表面电荷、大小以及脂质和蛋白质组成上不同(Hafiane等人，2015)。最近已发现脂质(如鞘氨醇-1-磷酸(S1P))是HDL功能障碍的机制原因和治疗靶标(Sattler等人，2009)。冠状动脉疾病(CAD)患者比健康志愿者表现出更低的HDL-结合的S1P，同时发现CAD-HDL功能障碍，其证明了更低的内皮信号激活和血管舒张诱导。向具有HDL功能障碍的动物补充S1P逆转HDL质量(Levkau等人，2015；Poti等人，2014；Sattler等人，2015)。HDL功能性和动脉粥样硬化保护作用的大部分也归因于其相关的酶对氧磷酶1(PON1；EC3.1.8.1)(Gu等人，2016)。发现PON1缺陷小鼠对动脉粥样硬化的发展易感，而人PON1在小鼠中的过表达则抑制其发展(Shih等人，1995；2000)。PON1活性与颈动脉内中膜厚度逆相关(Gur等人，2014)，减弱巨噬细胞对氧化LDL的摄取，抑制巨噬细胞胆固醇生物合成速率，并刺激HDL介导的胆固醇从巨噬细胞中流出(Cohen等人，2014；Tavori等人，2009，2011a，2011b)。流行病学证据证明了PON1活性低与心血管事件和CVD的风险增加相关(Gugliucci等人，2015)。PON1对有机磷酸酯三酯、芳基酯、环状氨基甲酸酯、葡糖苷酸、雌激素酯和硫代内酯具有许多活性，而PON1的“天然”底物假定为内酯(Tavori等人，2008)。作为HDL携带的抗氧化酶，PON1可以通过脂内酯酶活性水解脂蛋白中的脂质过氧化物，从而降低血清脂蛋白、巨噬细胞和动脉粥样硬化病变中的氧化应激(Rosenblat等人，2006；Ben-David等人，2012)。微藻被用作食物来源和水产养殖的可补充饲料以用于生产软体动物和一些鱼类。微藻由于其高油含量和快速的生物质生产而被认为是生物燃料生产的潜在良好来源。藻类成分在化妆品中常用作增稠剂、水结合剂和抗氧化剂。微藻提取物由于其高含量的类胡萝卜素，包括多酚在内的酚类化合物和脂质(如磷脂、全水解的糖脂和未水解的糖脂、溶血脂质、游离脂肪酸、蜡以及甾醇和甾醇酯)而广泛用作治疗和食品补充剂。几种微藻(包括微拟球藻属(Nannochloropsissp.)和微藻微拟球藻(Nannochloropsissalina))已被描述为ω-3脂肪酸(如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))的潜在来源。
技术实现思路
在一方面，本专利技术提供了一种用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式I化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：IR1-C(O)-R2-R3-COOH其中，R1为(C15-C21)烷基、(C15-C21)烯基或(C15-C21)炔基；R2为-O-CH2-CHR4-CH2-O-、-NH-CH2-CHR4-CH2-O-、-O-或-NH-；R3是被式-N+(R5)3的基团取代，其任选地进一步被一个或多个-OH基团取代的(C1-C8)亚烷基；R4为-OH、-O-C(O)-R6或-NH-C(O)-R6；R5各自独立地为(C1-C8)烷基；和R6为(C15-C21)烷基、(C15-C21)烯基或(C15-C21)炔基。在另一方面，本专利技术涉及一种用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的如上所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本专利技术涉及如上所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的药物中的用途。在另一方面，本专利技术涉及一种用于在有需要的受试者中治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如上所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本专利技术提供了一种如上所定义的式I化合物，但不包括其中R2是-O-CH2-CHR4-CH2-O-的化合物，即其中R2是-NH-CH2-CHR4-CH2-O-、-O-或-NH-的式I化合物。在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含如上所定义的式I化合物(但不包括其中R2是-O-CH2-CHR4-CH2-O-的化合物)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。附图说明图1A-1B示出了与0、1、5、10、50和100μg/ml浓度的溶血-DGTS在37℃下于Tris缓冲液(pH＝8.4)中温育2、4、24或48小时后的rePON1内酯酶活性(1A)；与0、1、5、10、50和100μg/ml浓度的溶血-DGTS于Tris缓冲液(pH＝8.4)中在37℃下温育2或4小时后的rePON1芳基酯酶活性(1B)。每个实验分别重复至少三次。*p<0.05，***p<0.0001与对照(不含溶血-DGTS的rePON1)有关。使用单向方差分析和Graphpadprism5软件分析统计数据。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的药物组合物，其包含药学上可接受的载体，以及式I化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：/nI R

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170823 US 62/549,058;20180124 US 62/621,2611.一种用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的药物组合物，其包含药学上可接受的载体，以及式I化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
IR1-C(O)-R2-R3-COOH
其中，
R1为(C15-C21)烷基、(C15-C21)烯基或(C15-C21)炔基；
R2为-O-CH2-CHR4-CH2-O-、-NH-CH2-CHR4-CH2-O-、-O-或-NH-；
R3是被式-N+(R5)3的基团取代并且任选地进一步被一个或多个-OH基团取代的(C1-C8)亚烷基；
R4为-OH、-O-C(O)-R6或-NH-C(O)-R6；
R5各自独立地是(C1-C8)烷基；并且
R6是(C15-C21)烷基、(C15-C21)烯基或(C15-C21)炔基。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，R1是(C15-C21)烷基或(C15-C21)烯基。


3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，R1是直链(C15)烷基、(C17)烯基、(C19)烯基或(C21)烯基。


4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，R1是CH3-(CH2)14-、CH3-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)7-、CH3-(CH2)4-(CH＝CH-CH2)2-(CH2)6-、CH3-(CH2-CH＝CH)3-(CH2)7-、CH3-(CH2)4-(CH＝CH-CH2)4-(CH2)2-、CH3-(CH2-CH＝CH)5-(CH2)3-或CH3-(CH2-CH＝CH)6-(CH2)2-。


5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，R2是-O-CH2-CHR4-CH2-O-、-NH-CH2-CHOH-CH2-O-、-O-或-NH-；并且R4是-OH或-O-C(O)-R6。


6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，R3是-(CH2)1-7-CH(N+(R5)3)-，其任选地进一步被一个或多个-OH基团取代。


7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，R5各自独立地是(C1-C4)烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。


8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，R6是具有一个或多个双键的(C15-C21)烷基或(C15-C21)烯基。


9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，R6是直链(C15)烷基、(C17)烯基、(C19)烯基或(C21)烯基。


10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中：
R1是(C15-C21)烷基或(C15-C21)烯基，优选直链(C15)烷基、(C17)烯基、(C19)烯基或(C21)烯基；
R2是-O-CH2-CHR4-CH2-O-、-NH-CH2-CHOH-CH2-O-、-O-或-NH-；
R3是-(CH2)1-7-CH(N+(R5)3)-，其任选地进一步被一个或多个-OH基团取代；
R4是-OH或-O-C(O)-R6；
R5各自独立地是(C1-C4)烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；并且
R6是(C15-C21)烷基或(C15-C21)烯基，优选直链(C15)烷基、(C17)烯基、(C19)烯基或(C21)烯基。


11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，R1是CH3-(CH2)14-、CH3-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)7-、CH3-(CH2)4-(CH＝CH-CH2)2-(CH2)6-、CH3-(CH2-CH＝CH)3-(CH2)7-、CH3-(CH2)4-(CH＝CH-CH2)4-(CH2)2-、CH3-(CH2-CH＝CH)5-(CH2)3-或CH3-(CH2-CH＝CH)6-(CH2)2-。


12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，
(i)R2是-O-CH2-CHOH-CH2-O-；R3是-CH2-CH(N+(R5)3)-或-(CH2)2-CH(N+(R5)3)-；并且R5各自是甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(ii)R2是-NH-CH2-CHOH-CH2-O-；R3是-CH2-CH(N+(R5)3)-、-(CH2)2-CH(N+(R5)3)-；并且R5各...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·瓦雅，S·哈提卜，E·克维特尼茨基，
申请(专利权)人：嘉维什嘉利理生物应用有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL